Синдром Линча

В 1966 году Генри Т. Линч с соавторами опубликовал статью, в которой описал две семьи, у членов которых в нескольких поколениях наблюдались случаи преимущественно колоректального рака. Изначально Линч предложил термин «семейный раковый синдром» для обозначения таких случаев. В 1980-х годах были открыты дефекты генов репарации ДНК и микросателлитные нестабильности, лежащие в основе этих форм рака. В 1984 году наследственный неполипозный колоректальный рак был назван синдромом Линча в его честь. В 1985 году, чтобы разграничить этот синдром с уже известным синдромом семейного аденоматозного полипоза, он ввёл термин «наследственный неполипозный колоректальный рак», который включал синдром Линча I и синдром Линча II:

• Синдром Линча I характеризовался преимущественным поражением толстой кишки, без вовлечения других органов.
• Синдром Линча II отличался ранним развитием рака, преимущественно в проксимальных отделах толстой кишки, а также наличием опухолей других локализаций в семейном анамнезе (эндометрий, желудок, почки, молочные железы и др.)^[1][2].

На синдром Линча приходится 2—4 % всех случаев колоректального рака и около 2,5 % случаев рака эндометрия. Средний возраст постановки диагноза колоректального рака у пациентов с синдромом Линча составляет 44—-61 год, а рака эндометрия — 48—62 года^[2].

Риск в течение жизни и средний возраст при постановке диагноза для рака, связанного с синдромом Линча

Риски различных видов рака в зависимости от мутаций до возраста 75 лет приведены в таблице ниже.

Синдром Линча обусловлен герминальной мутацией в одном из четырёх генов репарации ошибок спаривания ДНК: MLH1, MSH2, MSH6 и PMS2. Также причиной может быть крупная делеция в гене EPCAM, которая подавляет экспрессию MSH2. Гены репарации ошибок спаривания обеспечивают исправление неправильного спаривания нуклеотидов во время репликации ДНК. Нарушение этих процессов приводит к накоплению ошибок и высокому уровню микросателлитной нестабильности (МСН), что увеличивает риск развития рака. Большинство случаев МСН обусловлены соматической инактивацией генов, чаще всего метилированием промоторной области гена MLH1. Поэтому при выявлении МСН необходимо дальнейшее исследование для уточнения природы мутации. У лиц с синдромом Линча с рождения имеется одна функциональная и одна нефункциональная аллель гена. Мутация функциональной аллели вызывает высокий риск развития рака. В редких случаях синдром Линча не наследуется, а возникает вследствие соматических мутаций в обеих аллелях гена, что приводит к потере белков MMR (репарации неспаренных нуклеотидов). Синдром Линча наследуется по аутосомно-доминантному типу, и вероятность передачи мутации ближайшим родственникам составляет 50 %^[2][3].

При раке толстой кишки:

• ректальные кровотечения;
• изменения в акте дефекации (запор, диарея);
• боль в животе;
• потеря веса, слабость;
• признаки анемии (бледность, головокружение);

При раке эндометрия:

• аномальные маточные кровотечения (особенно в пременопаузе);
• тазовая боль;
• вздутие живота^[1][2].

Клинические особенности колоректального рака при синдроме Линча:

• локализация опухолей: чаще поражается правый отдел ободочной кишки. Опухоли могут быть синхронными или метахронными;
• полипы: количество аденоматозных полипов обычно меньше 10 за всю жизнь, с выраженной дисплазией и ускоренной прогрессией до карциномы;
• гистологические особенности: опухоли часто включают медуллярные карциномы, слизистые аденокарциномы, перстневидно-клеточные опухоли и сопровождаются реакцией по типу болезни Крона с инфильтрацией лимфоцитами^[2].

Пациенты с синдромом Линча имеют повышенный риск развития не только колоректального рака, но и злокачественных новообразований в других органах. В частности, вероятность развития рака эндометрия варьируется от 50 до 71 %. Кроме того, у них отмечается повышенный риск возникновения опухолей почек, мочевого пузыря, мочеточника, яичников, желудка и тонкой кишки. Также возможно развитие глиобластом и опухолей слюнных желёз. Некоторые исследования указывают на повышенный риск рака поджелудочной железы^[1][4].

1. Сбор семейного анамнеза

• оценка семейной истории рака минимум на 3 поколения;
• учёт всех случаев рака, включая возраст постановки диагноза;
• важность выявления родственников первой, второй и третьей степени с опухолями, ассоциированными с синдромом Линча (колоректальный, эндометриальный рак и др.) .

2. Применение критерии для клинической оценки

• Амстердамские критерии II:
  • Наличие более 3 родственников с опухолями, связанными с синдромом Линча;
  • Поражение хотя бы 2 последовательных поколений;
  • Минимум 1 случай диагноза в возрасте до 50 лет;
  • Исключение семейного аденоматозного полипоза;
  • Подтверждение диагноза опухоли гистологически^[5].
• Критерии Bethesda:
  • колоректальный рак у пациента младше 50 лет;
  • синхронные или метахронные опухоли, связанные с синдромом Линча;
  • наличие МСН или характерных гистологических признаков;
  • наличие родственника первой степени с синдромом Линча, у которого рак был диагностирован до 50 лет;
  • минимум 2 родственника первой или второй степени с опухолями, связанными с синдромом Линча, независимо от возраста^[6].

Генетическое тестирование рекомендуется в следующих случаях:

1. Пациентам с диагнозом колоректального или рака эндометрия, установленным до 50 лет.
2. Пациентам с диагнозом в более позднем возрасте, если имеется семейный анамнез, указывающий на синдром Линча.
3. В случаях, когда патогенный вариант MMR-генов выявлен при соматическом тестировании опухоли.

Методы генетической диагностики синдрома Линча

1. Мультигенное панельное тестирование:
   • Стандартный метод, который анализирует широкий спектр наследственных онкологических синдромов.
   • Включает анализ ассоциированных с синдромом Линча генов: MLH1, MSH2, MSH6, PMS2 и EPCAM^[2].

Хирургическое вмешательство остаётся основным методом лечения синдрома Линча. Пациенты с этим заболеванием, у которых развивается колоректальный рак, могут быть подвергнуты либо резекции толстой кишки, либо колэктомии. Из-за повышенного риска развития колоректального рака после частичной колэктомии и сопоставимого качества жизни после обеих операций, колэктомия может быть предпочтительным вариантом лечения синдрома Линча, особенно у молодых пациентов^[7].

Общее снижение продолжительности жизни у пациентов с синдромом Линча в первую очередь связано с повышенной заболеваемостью раком, особенно раком толстой кишки. 10-летняя общая выживаемость при колоректальном раке у пациентов с синдромом Линча остаётся высокой: 70 % при злокачественных новообразованиях ректосигмоидного отдела и 88 % при раке ободочной кишки. Скрининг колоректального рака дополнительно увеличивает выживаемость. Более агрессивный хирургический подход к резекции толстой кишки (тотальная колэктомия по сравнению с гемиколэктомией) также ассоциирован с улучшенной безрецидивной выживаемостью. Оценочный риск развития второго колоректального рака после сегментарной резекции толстой кишки у пациентов с синдромом Линча составляет 16 % через 10 лет, 41 % через 20 лет и 62 % через 30 лет^[2][8][9].