Прогрессирующий семейный внутрипеченочный холестаз

Частота встречаемости ПСВХ составляет от 1 случай на 50 000 до 1 на 100 000 новорожденных, хотя точная распространённость остаётся неизвестной. Считается, что ПСВХ является причиной 10-15 % случаев холестаза у детей. Кроме того, примерно 10 % трансплантаций печени в педиатрической практике проводятся из-за ПСВХ. Различий в частоте заболеваемости среди мужчин и женщин не выявлено. Несмотря на то, что ПСВХ чаще диагностируется в детстве, в некоторых случаях болезнь остаётся незамеченной до взрослого возраста^[2][3].

Из-за мутаций у пациентов нарушается процесс образования желчи, что приводит к сбоям в механизмах секреции и, как следствие, к развитию симптомов холестаза. Существует три известных подтипа заболевания. ПСВХ 1 и ПСВХ 2 обычно проявляются в первые месяцы жизни, тогда как ПСВХ 3 чаще диагностируется в раннем детстве^[2].

Выявлены три гена, ответственные за развитие этого состояния. ПСВХ 1 и ПСВХ 2, помимо схожих клинических проявлений, имеют общие дефекты в генах ATP8B1 и ABCB11. В отличие от них, при ПСВХ 3 эти гены остаются интактными, но выявляются мутации в ABCB4. Этот ген кодирует белок MDR3, относящийся к группе флиппаз — белков, участвующих в переносе фосфолипидов из клеточных мембран в желчь^[3].

Механизмы развития заболевания различаются в зависимости от его подтипа.

ПСВХ 1 типа

ПСВХ 1 обусловлен мутациями в гене ATP8B1, который кодирует белок FIC1, участвующий в поддержании аминофосфолипидного состава мембран. Этот белок экспрессируется в каналикулярных мембранах гепатоцитов, холангиоцитах и клетках тонкого кишечника, что объясняет широкий спектр клинических проявлений заболевания — от доброкачественного рецидивирующего внутрипечёночного холестаза 1 типа до тяжёлой формы ПСВХ 1. Существует несколько гипотез о причинах развития холестаза при ПСВХ 1. Одна из них предполагает, что нарушение распределения липидов в мембранах лишает их защитной функции. Другая теория связывает мутации с нарушением секреции желчных кислот в кишечник, что подтверждается сниженным уровнем желчных кислот в кишечном содержимом у таких пациентов. Дополнительно выявлено снижение активности ядерного рецептора желчных кислот, что усугубляет дисрегуляцию секреции желчи. Кроме того, доказано, что ATP8B1 активно экспрессируется в тонком кишечнике, и его дефекты приводят к аномальному энтерогепатическому циклу желчных солей. Несмотря на прогресс в изучении ПСВХ 1, многие аспекты заболевания остаются неясными, особенно в контексте индивидуальной вариабельности клинических проявлений, которая, вероятно, связана с тяжестью генетических мутаций^[2][4].

ПСВХ 2 типа

ПСВХ 2 связан с мутациями в гене ABCB11, расположенном на второй хромосоме. Этот ген кодирует белок BSEP, ответственный за транспорт желчных солей в желчь. Дефект этого белка приводит к двум основным последствиям: снижению концентрации желчных солей в желчи и их накоплению в гепатоцитах, что вызывает токсическую перегрузку и приводит к структурным повреждениям печени. ПСВХ 2 проявляется в различных клинических формах, однако чёткой связи между генотипом и фенотипом пока не выявлено. Исследования показывают, что тяжесть заболевания зависит от типа мутации (вставка, делеция, миссенс-мутация или нарушение сплайсинга), определяющего, будет ли белок полностью нефункционален или его активность просто снижена^[1][2].

ПСВХ 3

ПСВХ 3 вызван мутациями гена ABCB4, расположенного на седьмой хромосоме. Этот ген кодирует белок MDR3, который участвует в секреции фосфатидилхолина. При ПСВХ 3 из-за дефицита фосфолипидов в желчи клетки печени подвергаются длительному воздействию гидрофобных желчных кислот, что приводит к их повреждению. Большинство выявленных мутаций приводят к образованию укороченного белка, неспособного выполнять свою функцию. В исследовании, включавшем 50 пациентов с ПСВХ 3, у трети испытуемых в печени не было выявлено MDR3-белков, что, вероятно, связано с преждевременной деградацией белка из-за наличия стоп-кодона в его генетической последовательности^[2][5].

Большинство пациентов с ПСВХ проявляют симптомы холестаза. У младенцев первым признаком часто становится желтуха. Однако у некоторых пациентов заболевание может впервые проявиться недостаточной прибавкой в весе, плохим аппетитом, рвотой и гепатоспленомегалией. Поскольку ПСВХ встречается реже, чем другие педиатрические заболевания, в некоторых случаях его симптомы могут быть связаны с дефицитом жирорастворимых витаминов. К таким проявлениям относятся переломы, сухость кожи, склонность к кровотечениям и гематомам, а также нарушение сумеречного зрения. У взрослых пациентов заболевание также проявляется симптомами холестаза, однако клиническая картина может быть более разнообразной. Возможны признаки цирроза и портальной гипертензии, такие как телеангиэктазии, пальмарная эритема, гинекомастия, атрофия яичек, кровотечение из варикозно-расширенных вен, гепатоспленомегалия и асцит^[2].

В редких случаях, если ранние признаки остаются незамеченными, пациенты могут поступать с острой печёночной недостаточностью. В таких случаях выявляются:

• печёночная энцефалопатия,;
• боли в животе;
• желтуха^[1][2].

1. Лабораторные исследования:
   • биохимический анализ крови: повышение уровня билирубина (преимущественно прямого билирубина), гамма-глутамилтранспептидазы, щелочной фосфатазы и других ферментов печени;
   • тесты на уровни желчных кислот: наличие высоких концентраций желчных кислот в сыворотке может свидетельствовать о нарушении желчеотделения;
   • генетическое тестирование: для подтверждения диагноза проводятся молекулярные генетические исследования для выявления мутаций в генах, таких как ABCB11, ABCB4, ATP8B1 и других, связанных с различными формами ПСВХ.
2. Ультразвуковое исследование:
   • для оценки состояния печени, выявления признаков гепатомегалии или цирроза;
   • может использоваться для оценки структуры желчных путей.
3. Гистологическое исследование биоптата печени:
   • для подтверждения диагноза и оценки степени повреждения ткани печени;
   • микроскопическое исследование помогает выявить холестаз, фиброз, воспаление и другие признаки заболевания.
4. Функциональные тесты печени:
   • использование таких методов, как тесты на синтез белков печени (например, концентрация альбумина, протромбиновое время) для оценки степени печёночной недостаточности.
5. Эластография печени:
   • для оценки фиброза печени. Этот метод может быть полезен для оценки степени повреждения печени без необходимости инвазивной биопсии^[2].

6. Компьютерная томография используется для оценки гепатомегалии и исключения других заболеваний печени, таких как опухоли или абсцессы^[2].

7. Магнитно-резонансная томография с контрастированием позволяет оценить структуру печени, выявить фиброз или цирроз, а магнитно-резонансная холанигопанкреатография помогает визуализировать сужения и обструкции желчных путей, что характерно для ПСВХ^[2].

Лечение ПСВХ включает как медикаментозные, так и хирургические методы. Основной терапией для всех подтипов является урсодезоксихолевая кислота, которая снижает токсичность желчных кислот, улучшает митохондриальную функцию и уменьшает выраженность холестаза. При неэффективности консервативного лечения применяются хирургические методы, основным из которых является дренирование желчных протоков. Наружные дренажи помогают снизить рециркуляцию желчных кислот и замедляют прогрессирование заболевания. В случаях неэффективности медикаментозного и хирургического лечения, а также при развитии терминальной стадии заболевания, основным методом лечения остаётся трансплантация печени, обеспечивающая наилучшие результаты для пациентов с ПСВХ. Хотя возможен риск рецидива болезни, особенно при ПСВХ 2, пересадка печени все чаще рассматривается как один из первых вариантов лечения, даже без выраженной печёночной недостаточности^[2][6].

У большинства пациентов с ПСВХ развивается терминальная стадия заболевания печени с выраженным фиброзом к моменту взросления. Из-за прогрессирующего характера заболевания, без трансплантации печени, оно связано с высокой смертностью^[2].