Болезнь Уиппла

Первое описание БУ появилось в 1907 году, когда американский патолог Джордж Хойт Уиппл сообщил о результатах вскрытия пациента 36 лет, который на протяжении 5 лет жаловался на лихорадку, боли в суставах, кашель, диарею и потерю веса. При патологоанатомическом исследовании у этого пациента были обнаружены увеличенные лимфатические узлы и полисерозит. В стенке кишки и лимфатических узлах находили множественные отложения липидов и большое число макрофагов с аргирофильными палочкообразными структурами. Уиппл выдвинул два предположения о природе заболевания: инфекционная теория и нарушение метаболизма липидов, которое он счёл наиболее вероятной причиной. Он же предложил термин «интестинальная липодистрофия». В 1949 году Блэк-Шаффер в биоптатах лимфатических узлов и тонкой кишки пациентов с БУ обнаружил PAS-позитивные макрофаги, содержащие гликопротеин или мукополисахариды. В 1961 году Гардли и Хендрикс с помощью электронной микроскопии выявили палочкообразные тельца в цитоплазме макрофагов, а в 1992 году методом молекулярного секвенирования удалось идентифицировать возбудителя — бактерию Tropheryma whipplei^[3].

По клиническому течению выделяют^[2]:

• классическую БУ;
• острая БУ (гастроэнтерит, пневмония, бактериемия);
• локальная БУ (энцефалит, эндокардит, артрит и другие проявления).

Возбудителем болезни является Tropheryma whipplei — грамположительная актиномицета^[4].

Точный патогенез БУ остаётся до конца не выясненным, однако имеющиеся данные свидетельствуют о важной роли иммунитета хозяина. Большинство людей, инфицированных Tropheryma whipplei, являются бессимптомными носителями или переносят ограниченную инфекцию с последующим формированием защитного гуморального и клеточного иммунитета. У заболевших воспалительный ответ на микроорганизм подавлен и характеризуется нарушением функции и активации макрофагов, а также ослаблением Т-клеточного ответа 1-го типа. Важную патогенетическую роль играют факторы хозяина, о чём свидетельствует двух- или трёхкратное повышение частоты встречаемости антигена HLA-B27 у поражённых лиц^[5].

Попадая в тонкую кишку человека, бактерии захватываются макрофагами слизистой оболочки, которые затем мигрируют в подслизистый слой. Tropheryma whipplei способна подавлять иммунологический ответ, в результате чего макрофаги, несмотря на сохранную функцию фагоцитоза, теряют способность к лизису возбудителя. Внутри макрофагов микроорганизм размножается и вызывает снижение экспрессии CD11b — молекулы, отвечающей за созревание лизосом и внутриклеточную деградацию бактерий. При БУ возрастает экспрессия интерлейкинов IL-10 и IL-16, одновременно снижается уровень IFN-γ и IL-12, что приводит к неадекватной презентации антигена, препятствует стимуляции Т-хелперов 1-го типа и способствует размножению и системному распространению бактерии. Уровень IgG и IgM у больных низкий, что также указывает на несостоятельный гуморальный ответ^[2].

Нарастающая инфильтрация поражёнными Tropheryma whipplei макрофагами приводит к сдавлению лимфатических сосудов ворсинок тонкой кишки, вызывая лимфостаз и синдром мальабсорбции. Первыми нарушению всасывания подвергаются жиры, которые постепенно накапливаются в собственной пластинке слизистой оболочки кишки — в связи с чем заболевание первоначально получило название «интестинальная липодистрофия» или «жировая липодистрофия». В дальнейшем нарушается абсорбция остальных макро- и микроэлементов. Апоптоз поражённых макрофагов сопровождается высвобождением возбудителя и его последующей диссеминацией через лимфатические и кровеносные сосуды. Tropheryma whipplei распространяется лимфогенным и гематогенным путём, в том числе через портальное кровообращение, поражая практически все органы: тонкую кишку, головной мозг, сердце, лёгкие, почки, костный мозг, кожу и суставы^[2][6].

Согласно эпидемиологическим исследованиям БУ ограничены из-за небольшого числа наблюдений. Предполагаемая распространённость составляет от 0,5 до 1 случая на 1 000 000 населения. Мужчины болеют в 3-5 раз чаще женщин, а пик заболеваемости приходится на возраст 50-60 лет. БУ более распространена среди представителей европеоидной расы, однако отдельные случаи описаны у испанцев, индусов, а также у лиц негроидной и монголоидной рас. Среди заболевших преобладают жители сельской местности, чаще всего работники сельского хозяйства. Также описаны семейные случаи заболевания^[3].

Классическое течение БУ включает раннюю, среднюю и позднюю фазы. Ранняя продромальная фаза длится менее 6 лет и характеризуется перемежающейся артралгией или серонегативным артритом, который встречается в 80 % случаев, а также лихорадкой. Промежуточная фаза продолжается от шести до восьми лет и проявляется диареей, синдромом мальабсорбции, потерей веса и болями в животе. Поздняя фаза развивается после восьми лет болезни, когда начинают преобладать неврологические симптомы. Для БУ типичен олиго- или полиартрит преимущественно крупных суставов. Половина пациентов имеют системные симптомы, включая утомляемость и ночную потливость. БУ может имитировать палиндромный ревматизм с картиной инфекционного артрита. Ревматологическими проявлениями также могут быть хронический бурсит и теносиновит, не поддающиеся терапии метотрексатом и этанерцептом. У некоторых пациентов отмечаются боли в нижней части спины за счёт спондилоартропатии, причём возможно развитие анкилозирующего спондилита и реактивного артрита^[2].

Желудочно-кишечные симптомы возникают в развёрнутую стадию болезни. Пациентов беспокоит диарея, схваткообразная абдоминальная боль, прогрессирующая потеря веса вплоть до кахексии, а также анорексия и признаки синдрома мальабсорбции. Также могут наблюдаться скрытые кишечные кровотечения. Гепатобилиарные проявления отмечаются редко и включают боль в правом подреберье, увеличение печени и селезёнки, асцит и желтуху. При наличии диареи описаны случаи ошибочной диагностики воспалительных заболеваний кишечника, что приводило к резкому прогрессированию БУ на фоне иммуносупрессивной терапии с угрозой летального исхода^[2].

Неврологические симптомы могут быть проявлением классической формы болезни, рецидива при ранее леченной форме или изолированной инфекции центральной нервной системы. Симптомы поражения центральной и периферической нервной системы включают глазодвигательные синдромы, мозжечковую атаксию, судорожный синдром, экстрапирамидные нарушения, гиперсомнию, психические расстройства, когнитивные нарушения вплоть до деменции, а также асептический менингит. Патогномоничными для БУ со стороны центральной нервной системы считается миоклонии — синхронные сокращения жевательных или лицевых мышц^[2].

Поражения сердечно-сосудистой системы при БУ встречаются часто. У части больных выслушивается систолический шум на верхушке сердца или шум трения перикарда; также могут развиваться нарушения проводимости и застойная сердечная недостаточность. Эндокардит, вызванный Tropheryma whipplei, занимает значимое место среди эндокардитов с отрицательной гемокультурой. Данный эндокардит можно заподозрить у белых мужчин в возрасте около 50 лет с симптомами сердечной недостаточности, разрушением сердечного клапана или острым ишемическим инсультом. Наиболее часто поражается аортальный клапан, реже — митральный и трикуспидальный, что нередко требует протезирования. Также описан случай изолированного констриктивного перикардита в сочетании с многоклапанным панкардитом^[2].

Кожные поражения при БУ включают гиперпигментацию, узловатую эритему, панникулит и подкожные узелки. Гиперпигментация скуловой и орбитальной областей, гиперкератоз, пурпура, глоссит, хейлит и гингивит могут возникать вторично вследствие дефицита микронутриентов. Офтальмологические проявления протекают с картиной увеита, ретинита, неврита зрительного нерва, изменениями эпителия хрусталика и двустороннего миозита глазодвигательных мышц. Поражение органов дыхания отмечается в виде кашля, одышки, выпота в плевральную полость и лёгочной гипертензии. Редко возбудитель может вызывать пневмонию, в том числе тяжёлую. Кроме того, при БУ описаны случаи спонтанного тромбоза подвздошно-бедренной вены^[2].

Клинический анализ крови: характерны лейкоцитоз и тромбоцитоз, а также повышение скорости оседания эритроцитов. Возможна железодефицитная анемия^[6].

Биохимический анализ крови: возможны гипопротеинемия, гипоальбуминемия и гипохолестеринемия^[6].

Гистологическое исследование биоптатов поражённых тканей: характерно обнаружение в собственной пластинке слизистой оболочки биоптатов тонкой кишки, а также в образцах периферических или брыжеечных лимфатических узлов, печени, селезёнки, сердечных клапанов, ткани головного мозга, стекловидного тела и синовиальной оболочки так называемых PAS-положительных пенистых макрофагов, которые содержат лизосомальный материал разрушенных бактерий, фагоцитированных этими же клетками^[2].

Полимеразная цепная реакция используется для обнаружения возбудителя в крови или в поражённых тканях^[6].

При эндоскопическом исследовании верхних отделов желудочно-кишечного тракта у пациентов с БУ выявляется бледно-розовая слизистая оболочка двенадцатиперстной и тощей кишки с диффузной лимфангиэктазией. Применение эндоскопии высокого разрешения и узкоспектральных режимов позволяет определить, что ворсинки отёчны, булавовидно утолщены на концах и содержат белесоватые включения^[2].

Дифференциальную диагностику БУ проводят со следующими заболеваниями^[5]:

• ВИЧ;
• туберкулёз;
• воспалительное заболевание кишечника с артропатией;
• заболевания соединительной ткани;
• гипертиреоз.

Осложнения нелеченой БУ связаны главным образом с дефицитом питательных веществ, поскольку заболевание нарушает процесс всасывания в тонкой кишке. Также описано несколько случаев сепсиса при диссеминированной форме БУ. Кроме того, могут развиться необратимое поражение головного мозга^[5].

Схемы лечения БУ в разных странах варьируют, однако все они основаны на способности антибактериальных средств проходить через гематоэнцефалический барьер. К препаратам выбора относят антибиотики пенициллинового ряда, тетрациклины, а также комбинацию триметоприма с сульфаметоксазолом. При отсутствии ответа на антибактериальную терапию перспективно применение интерферона-гамма. Типичный подход включает индукционную терапию внутривенными антибиотиками в течение примерно двух недель, после чего переходят на поддерживающую пероральную терапию сроком до одного года. При поражении центральной нервной системы дозы препаратов удваивают или назначают более интенсивные схемы с использованием антибиотиков пенициллинового ряда в комбинации со стрептомицином. Применение глюкокортикоидов имеет вспомогательное значение. При необходимости проводится коррекция последствий синдрома мальабсорбции^[3][6].

При своевременно начатом лечении прогноз при БУ в целом благоприятный. Однако в 8-35 % случаев возможны рецидивы заболевания, что требует динамического наблюдения за пациентами. Без назначения антибактериальной терапии болезнь может закончиться летальным исходом, который, как правило, наступает через 1-2 года от момента появления кишечных симптомов^[6].

Пациенты с БУ нуждаются в диспансерном наблюдении гастроэнтеролога и инфекциониста. Объём и частота контрольных обследований определяются индивидуально^[5].

Не разработана.