Неалкогольная жировая болезнь печени

История НАЖБП начинается с первых описаний жировой дистрофии печени в 1836 году Аддисоном, а в 1884—1885 годах Пеппер и Бартолоу уже отметили её связь с диабетом и ожирением. Ключевым моментом стал 1980 год, когда Людвиг с соавторами ввели термин «неалкогольный стеатогепатит», описав гистологические изменения, сходные с алкогольным поражением, но у пациентов, отрицавших злоупотребление алкоголем. В 1986 году Шаффнер и Талер впервые использовали название «неалкогольная жировая болезнь печени»^[4].

В спектр НАЖБП входят 2 состояния^[2]:

• простой стеатоз — это состояние, при котором отсутствует воспаление и фиброз;
• неалкогольный стеатогепатит характеризуется стеатозом, внутридольковым воспалением, баллонной дегенерацией гепатоцитов и может протекать с развитием перицентрального и перисинусоидального (реже портального) фиброза. Неалкогольный стеатогепатит является клинически прогрессирующей формой НАЖБП с риском развития цирроза печени, гепатоцеллюлярного рака, а также сердечно-сосудистых заболеваний и их осложнений.

Этиология НАЖБП неоднородна и включает в себя комплекс метаболических, генетических и средовых факторов. Признано, что НАЖБП имеет двунаправленную связь с метаболическим синдромом, включающим такие компоненты, как ожирение, сахарный диабет 2 типа, дислипидемию и артериальную гипертонию^[2][5].

Современные представления о патогенезе НАЖБП основываются на мультифакторной модели. Ключевым звеном является нарушение энергетического баланса с избытком углеводов и жирных кислот. Основные источники свободных жирных кислот, поступающих в печень, — это их усиленное высвобождение из жировой ткани, повышенный липогенез из углеводов в самой печени и избыток жиров с пищей. Инсулинорезистентность приводит к гипергликемии, компенсаторной гиперинсулинемии и усилению липогенеза. Жировая ткань при НАЖБП не только поставляет жирные кислоты, но и изменяет секрецию адипокинов: снижается уровень защитного адипонектина и растёт уровень лептина, что формирует лептинорезистентность. Активированные макрофаги жировой ткани выделяют провоспалительные цитокины, которые поддерживают инсулинорезистентность, повреждают гепатоциты и запускают фиброз^[2].

Избыток свободных жирных кислот истощает адаптационные механизмы клетки, вызывает стресс эндоплазматического ретикулума и нарушает аутофагию — процесс очистки клетки от повреждённых структур и липидов. Параллельно усиливается окисление жирных кислот в митохондриях, что ведёт к массивной продукции свободных радикалов, митохондриальной дисфункции и энергодефициту. Оксидативный стресс повреждает гепатоциты, запускает воспаление и активирует звёздчатые клетки, ответственные за отложение коллагена и прогрессирование фиброза. Купферовские клетки и Т-лимфоциты печени активируются, усиливая воспаление и стимулируя звёздчатые клетки. Дополнительный вклад вносит нарушение состава кишечной микробиоты: повреждение кишечного барьера ведёт к попаданию бактерий и эндотоксинов в портальный кровоток, что индуцирует воспаление и фиброз в печени. Генетические полиморфизмы (например, в генах PNPLA3 и TM6SF2) предрасполагают к более тяжёлому течению болезни. Также обсуждается роль гипотиреоза, который усиливает стеатоз через митохондриальную дисфункцию^[2].

НАЖБП является самым частым хроническим неинфекционным заболеванием печени, поражая от 25 до 30 % взрослого населения в большинстве стран мира. По данным исследований, глобальная распространённость НАЖБП характеризуется заметными региональными различиями: от 13 % в Африке до 32 % на Ближнем Востоке, а европейские показатели находятся на уровне 23 %. В Азии общая распространённость достигает 30 %, причём самый высокий показатель зафиксирован в Юго-Восточной Азии — 42 %. Согласно результатам мультицентровых исследований, проведённых в когорте амбулаторных пациентов, распространённость НАЖБП на территории Российской Федерации демонстрирует устойчивую тенденцию к росту: в 2007 году данный показатель составлял 27 %, а к 2015 году увеличился до 37,3 %. В соответствии с более поздними эпидемиологическими данными, полученными в рамках исследований, распространённость НАЖБП среди взрослого населения России по состоянию на 2022 год составила 38,5 % у мужчин и 26,6 % у женщин^[2][5][6].

НАЖБП характеризуется преимущественно малосимптомным или бессимптомным течением. Наиболее частой жалобой является слабость или повышенная утомляемость, которая отмечается более чем у 70 % пациентов, а также возможны ощущение тяжести или дискомфорт в правом подреберье. Нередко жалобы больных определяются сопутствующими коморбидными состояниями, в первую очередь ожирением. Развёрнутая клиническая картина наблюдается при прогрессировании заболевания в неалкогольный стеатогепатит и далее в цирроз печени^[2].

При объективном осмотре пациентов с НАЖБП обычно выявляются признаки избыточной массы тела или ожирения с распределением жировой ткани по мужскому типу. При пальпации и перкуссии живота у больных без признаков выраженного фиброза может обнаруживаться умеренное увеличение печени с закруглённым краем и тестоватой консистенцией. По мере прогрессирования фиброза печень становится более плотной, а на стадии цирроза дополнительно могут отмечаться спленомегалия и асцит^[2].

Клинический анализ крови: возможны явления цитопений (чаще всего тромбоцитопении) на стадии развития тяжёлого фиброза^[2].

Биохимический анализ крови: характерно повышение активности аланинаминотрансферазы, аспартатаминотрансферазы, щелочной фосфатазы, гамма-глутамилтрансферазы и концентрации билирубина и глюкозы^[2].

Дополнительно с целью оценки общего состояния пациентам проводится клинический анализ мочи и коагулограмма^[2].

Гистологическое исследование биоптата печени служит золотым стандартом диагностики НАЖБП. К возможным гистологическим находкам относятся^[2][7]:

• простой стеатоз при НАЖБП, как правило, макровезикулярный и обычно локализуется в перивенулярных зонах. При окраске гематоксилином и эозином он выглядит как пустая оптически прозрачная вакуоль, поскольку липиды удаляются в процессе обработки ткани. Микровезикулярный стеатоз, при котором гепатоциты имеют пенистый вид с множеством мельчайших вакуолей, не является частой находкой и обычно встречается в более тяжёлых случаях стеатогепатита. По мере нарастания стеатоза зональные различия исчезают, и стеатотические гепатоциты равномерно распределяются по всем ацинарным зонам;
• при неалкогольном стеатогепатите определяется наличие стеатоза (более 5 % объёма паренхиы печени), а также одновременно долькового воспаления и баллонной дегенерации гепатоцитов. Баллонная дегенерация определяется как увеличенные гепатоциты (более чем в 1,5-2 раза по сравнению с нормой, диаметр более 30 мкм) с округлой формой и разреженной цитоплазмой. Дольковое воспаление обычно слабое и характеризуется мелкими очагами воспаления, преимущественно лимфоцитов и макрофагов, иногда с потерей гепатоцитов. Липогранулемы (стеатотический гепатоцит или жировая капля, окружённая лимфоцитами и макрофагами) обнаруживаются часто. Фиброз при стеатогепатите типично начинается с отложения коллагена в синусоидах, создавая тонкий каркас вокруг отдельных гепатоцитов. В большинстве случаев впоследствии развивается перипортальный фиброз.

При ультразвуковом исследовании печени у пациентов с НАЖБП основными признаками являются: диффузное повышение эхогенности паренхимы печени и неоднородность её структуры, нечёткость или, напротив, подчёркнутость сосудистого рисунка, а также дистальное затухание эхосигнала^[2].

Магнитно-резонансная томография с определением протонной плотности фракции жира используется в качестве метода второй линии для подтверждения и количественной оценки стеатоза печени у пациентов с подозрением на неалкогольную жировую болезнь печени. Этот метод позволяет точно измерить содержание жира в печени^[2].

Диагноз НАЖБП устанавливается при^[2]:

1. Подтверждении стеатоза печени (по данным визуализирующих исследований или гистологического исследования биоптата печени).
2. Наличии 1 и более факторов кардиометаболического риска:
   • индекс массы тела более 25 кг/м² или окружность талии более 94 см у мужчин и более 80 см у женщин (либо выше верхней границы нормы с учётом этнической принадлежности);
   • глюкоза натощак более 5,6 ммоль/л, либо постпрандиальная глюкоза более 7,8 ммоль/л, либо гликированный гемоглобин более 5,7 %, либо уже диагностированный сахарный диабет 2-го типа, либо проводимое лечение сахарного диабета 2-го типа;
   • артериальное давление 130/85 мм рт. ст. и выше, либо фармакотерапия уже диагностированной артериальной гипертензии;
   • триглицериды плазмы 1,70 ммоль/л и выше, либо проводимое липидоснижающее лечение;
   • холестерин липопротеидов высокой плотности в плазме менее 1,0 ммоль/л у мужчин и менее 1,3 ммоль/л у женщин, либо проводимое липидоснижающее лечение;
3. Исключении других основных причин развития жировой болезни печени.

Дифференциальная диагностика НАЖБП проводится со следующими заболеваниями^[8]:

• вирусный гепатит;
• алкогольный гепатит;
• дефицит альфа-1-антитрипсина;
• первичный склерозирующий холангит;
• болезнь Вильсона;
• первичный билиарный холангит;
• цирроз.

К возможным осложнениям НАЖБП относятся^[8]:

• цирроз;
• асцит;
• варикозное расширение вен пищевода;
• печёночная недостаточность;
• гепатоцеллюлярный рак.

К немедикаментозным методам лечения НАЖБП относятся регулярная физическая активность (аэробные нагрузки умеренной интенсивности не менее 150—300 минут в неделю или высокой интенсивности 75—150 минут в неделю, дополненные силовыми упражнениями два раза в неделю), что позволяет уменьшить содержание жира в печени даже без значительного снижения массы тела. Диетические изменения включают соблюдение средиземноморского типа питания (употребление овощей, фруктов, орехов, бобовых, цельного зерна, рыбы и оливкового масла при ограничении молочных продуктов и мяса), а также полное исключение продуктов с добавленной фруктозой, особенно подслащённых напитков. Кроме того, к немедикаментозным методам относится полный отказ от любого количества алкоголя, поскольку даже малые дозы могут ускорять прогрессирование фиброза печени. Для пациентов с нормальной массой тела основными методами являются те же принципы питания и физической активности, направленные не на снижение веса, а на улучшение метаболических показателей и профилактику сердечно-сосудистых осложнений^[2].

К медикаментозной терапии НАЖБП относятся препараты с прямым гепатотропным действием, а также средства, изначально предназначенные для лечения коморбидных состояний (сахарного диабета, дислипидемии), но обладающие дополнительным гепатотропным эффектом. Медикаментозное лечение всегда рекомендуется в сочетании с изменением образа жизни, особенно при недостаточной эффективности немедикаментозных мер или прогрессирующем течении заболевания^[2].

Прогноз при НАЖБП напрямую зависит от степени прогрессирования заболевания: простой стеатоз протекает относительно благоприятно, тогда как развитие неалкогольного стеатогепатита значительно повышает риск неблагоприятных исходов. Прогрессирование фиброза может приводить к циррозу печени, гепатоцеллюлярному раку, а также к развитию печёночной недостаточности и её осложнений. Кроме того, НАЖБП существенно повышает сердечно-сосудистый риск, что также влияет на общую выживаемость пациентов^[2][8].

Пациентам с факторами кардиометаболического риска (ожирение, диабет, дислипидемия) без установленного диагноза НАЖБП показано скрининговое обследование каждые 3-5 лет. Диспансерное наблюдение пациентов с НАЖБП проводится в зависимости от риска: при отсутствии признаков прогрессирования и минимальном количестве факторов риска — раз в 2 года, а при наличии диабета, нескольких факторов риска или признаках фиброза — раз в год. Пациентам с выраженным фиброзом или циррозом для раннего выявления рака печени показано ультразвуковое исследование брюшной полости каждые 6 месяцев^[2].

Профилактика НАЖБП включает предотвращение самого заболевания, своевременное выявление НАЖБП и её прогрессирующей формы (стеатогепатита), предупреждение развития цирроза и гепатоцеллюлярного рака. Для профилактики возникновения заболевания рекомендованы здоровый образ жизни, коррекция пищевых привычек, регулярная физическая активность и отказ от алкоголя. Основой предотвращения прогрессирования служат изменение образа жизни (диета и физическая активность), а также коррекция сопутствующих заболеваний. Дополнительные меры включают отказ от курения и регулярное употребление кофе (при отсутствии противопоказаний), которое снижает риск фиброза и рака печени. Родственникам первой степени родства пациентов с циррозом вследствие стеатогепатита также рекомендуется скрининговое обследование из-за высокого риска выраженного фиброза^[2].