Синдром Гарднера

В 1951 году американский генетик Э. Дж. Гарднер опубликовал описание семьи, в которой на протяжении трёх поколений основной причиной смерти был рак толстой или прямой кишки. У всех умерших злокачественные опухоли развивались фоне множественных эпителиальных образований в толстой кишке. В ходе наблюдения за этой семьёй было обнаружено, что у всех родственников, погибших от колоректального рака, также имелся остеоматоз — множественные доброкачественные опухоли костей. Кроме того, остеомы были выявлены у трёх детей, у которых до 14 лет не обнаруживалось признаков полипоза. Однако в дальнейшем полипоз всё же развился у всех членов семьи с клинически выраженным остеоматозом. Таким образом, впервые был описан наследственный синдром, характеризующийся сочетанием полипоза толстой кишки (с высоким риском малигнизации) и множественных остеом. На основании этих данных синдром был выделен в отдельную нозологическую форму и впоследствии назван в честь первооткрывателя — синдромом Гарднера^[2].

Исследования выявили генетическую основу СГ, связанную с локусом 5q21, где расположен ген APC (аденоматозного полипоза толстой кишки) 5-й хромосоме. Этот ген является опухолевым супрессором и кодирует белок APC, регулирующий клеточный цикл и подавляющий неконтролируемый рост клеток. У пациентов с синдромом Гарднера наблюдаются мутации в этом гене, приводящие к синтезу укороченного нефункционального белка^[3].

Большинство мутаций гена APC — нонсенс-мутации, сосредоточенные преимущественно в 3'-концевой области. Мутации в определённых участках (например, кодонах 1403—1578) чаще ассоциированы с поражением челюстных костей^[3].

Помимо мутаций в гене APC, при СГ отмечаются^[3]:

• потеря метилирования ДНК,
• мутации в гене RAS (12-я хромосома),
• делеция геDCC (18-я хромосома),
• мутации в гене TP53 (17-я хромосома).

Заболевание наследуется по аутосомно-доминантному типу с почти полной пенетрантностью.

Ген APC является опухолевым супрессором, и его инактивация представляет собой один из первых этапов развития колоректального рака при семейном аденоматозном полипозе. Белок АРС выполняет каркасную функцию, влияя на миграцию клеток и их адгезию. Он входит в состав белкового комплекса, регулирующего фосфорилирование и деградацию β-катенина^[4].

β-катенин — это внутриклеточный белок, который связывается с E-кадгерином (молекулой клеточной адгезии) и соединяет его с актином. При фосфорилировании β-катенин активирует убиквитинлигазы, что приводит к его деградации в протеасоме. Мутация гена APC вызывает накопление β-катенив цитоплазме, где он связывается с факторами транскрипции, изменяя экспрессию генов, участвующих в дифференцировке, пролиферации, миграции и апоптозе^[4].

Белок APC также подавляет опухолеобразование, поддерживает хромосомную стабильность, воздействуя на микротрубочки. Мутация в гене APC повреждает веретено деления, приводит к хромосомной нестабильности (анеуплоидии) и способствует развитию опухолей^[4].

Распространенность СГ составляет примерно 1 случай 7000—30 000 новорождённых. Поскольку заболевание наследуется по аутосомно-доминантному типу с почти полной пенетрантностью, оно с одинаковой вероятностью проявляется у мужчин и женщин. До 30 % пациентов не имеют семейного анамнеза, то есть болезнь развивается в результате спонтанных мутаций^[3].

Пациенты могут жаловаться на диарею, спазмы, боль или кровотечение из прямой кишки, запоры из-за кишечной непроходимости или рвоту^[3].

Остеомы — обязательный признак клинической картины СГ. Чаще всего они появляются на нижней челюсти, особенно в области её угла и нижнего края, но могут возникать и в других костях черепа, придаточных пазухах носа, а также в длинных трубчатых костях^[5].

У 50—60 % пациентов встречаются эпидермоидные кисты — самые распространённые кожные проявления болезни. Они могут располагаться на лице, шее, конечностях и волосистой части головы^[5].

При СГ обычно поражается желудочно-кишечный тракт: в основном это аденоматозные полипы толстой кишки, но иногда встречаются полипы желудка и тонкой кишки (у 12 % больных), а также периампуллярные карциномы (у 2 %). Диффузный полипоз толстой кишки считается предраковым состоянием с высоким риском перерождения в злокачественную опухоль^[5].

Кроме того, у пациентов часто наблюдаются аномалии зубов: одонтомы, непрорезавшиеся сверхкомплектные и постоянные зубы (в 30 % случаев). Примерно у 75 % больных при осмотре глазного дна выявляется врождённая гипертрофия пигментного эпителия сетчатки^[5].

• общий анализ крови: возможна анемия при токсико-анемической форме рака толстой кишки;
• онкомаркеры: характерно повышение концентрации ракового эмбрионального антигена при развитии злокачественного процесса;
• биохимический анализ крови: определение активности аланинаминотрансферазы, аспартатаминотрансферазы для оценки метастатического поражения печени при раке толстой кишки;
• молекулярно-генетическое исследование: определение мутации в гене АРС^[6].

• эндоскопическое исследование: гастро- и колоноскопия являются стандартными методами диагностики СГ. Характерно выявление множественных полипов желудка, двенадцатиперстной и толстой кишки;
• лучевые методы диагностики: компьютерная томография, магнитно-резонансная томография и рентгенография используются для уточнения особенностей клинической картины при остеомах и развитии злокачественных новообразований^[3][4].

Дифференциальная диагностика проводится со следующими состояниями:

• семейный аденоматозный полипоз;
• синдром Туркота;
• аттенуированный семейный аденоматозный полипоз;
• наследственный неполипозный рак толстой кишки^[7].

Хирургическое лечение является наиболее эффективным методом лечения СГ, и раннее вмешательство крайне важно, поскольку до 65 % пациентов с симптомами уже имеют колоректальный рак на момент постановки диагноза. Варианты хирургического вмешательства включают тотальную колэктомию с илеоректальным анастомозом, проктоколэктомию с илеоанальным резервуарным анастомозом и проктоколэктомию с илеостомой.

Сулиндак, тамоксифен или комбинация этих двух препаратов рекомендуются при десмоидных опухолях брюшной стенки или внебрюшных проявлениях заболевания. Пероральный приём кальция также показал способность подавлять пролиферацию эпителия прямой кишки, что объясняется его способностью снижать обновление клеток толстой кишки.

Кожные проявления лечатся в зависимости от их конкретного типа. Инфицированные кисты могут потребовать дренирования вместе с антибиотикотерапией. Пятна цвета «кофе с молоком» не требуют медицинского вмешательства. Однако если пятна сочетаются с другими заболеваниями, такими как нейрофиброматоз, необходимо наблюдение за сопутствующим состоянием. Лечение базальноклеточного рака зависит от размера, локализации, количества и типа поражений^[7].

Прогноз для пациентов с этим заболеванием варьируется, однако у носителей мутации гена APC крайне высок риск развития рака толстой кишки к 40 годам, если не проведено хирургическое вмешательство и не контролируется рост полипов. Основой эффективного ведения пациентов являются регулярный мониторинг и контроль симптомов. Систематические обследования играют ключевую роль в своевременном выявлении опасных изменений, что позволяет вовремя принять необходимые меры и существенно улучшить прогноз заболевания. Риск рецидива рака после хирургического лечения составляет 12—32 % в течение 20 лет и 45 % в течение 30 лет^[3][7].

Рекомендуемое врачами наблюдение^[7]:

• с 10—12 лет — ежегодный осмотр щитовидной железы и оценка неврологических симптомов;
• при семейной истории опухолей центральной нервной системы — периодическое проведение магнитно-резонансной томографии;
• в период с 5 до 15 лет — ежегодно ультразвуковое исследование органов брюшной полости и анализ альфа-фетопротеин для исключения гепатобластомы;
• после 15 лет — обследование желчевыводящих путей при отклонениях в печёночных пробах;
• дополнительная диагностика других органов при наличии симптомов или семейной истории соответствующих злокачественных новообразований;
• эндоскопическое исследование ежегодно;
• с 20—25 лет — компьютерная томография органов брюшной полости с пероральным контрастом каждые 3 года.