Нейроэндокринные опухоли поджелудочной железы

Изучение нейроэндокринных опухолей (НЭО) продолжается уже более 110 лет. В 1907 году S. Oberndorfer первым предложил термин «карциноид» для обозначения опухолей кишки, которые имеют менее агрессивное клиническое течение по сравнению с аденокарциномами. Эндокринная природа этих опухолей была подтверждена Мерлингом в 1938 году. В 1969 году A. Pearse предложил использовать аббревиатуру APUD (Aminé Precursor Uptake and Decarboxylation) для обозначения клеток, которые способны синтезировать нейроспецифические полипептидные гормоны и биогенные амины^[3].

НЭОПЖ составляют примерно 2-5 % от общего числа опухолей поджелудочной железы, а их частота не превышает 1 случая на 100 тысяч человек в год в мире. Эти опухоли не имеют половой зависимости и могут быть диагностированы в разном возрасте, хотя пик заболеваемости приходится на 30-60 лет. Большинство НЭОПЖ растёт медленно и протекает бессимптомно. В большинстве случае диагноз устанавливается на поздних стадиях. Заболеваемость возросла за последние годы, с ежегодной заболеваемостью 0,22 на 100 000 человек в США, при этом аналогичные ежегодные показатели заболеваемости были зафиксированы в Европе и Азии. Более того, этот рост заболеваемости касается не только НЭОПЖ, но и всех НЭО, с увеличением заболеваемости в 2,5 раза за 15 лет. Значительная часть этого увеличения заболеваемости обусловлена улучшением диагностики бессимптомных очагов благодаря более широкому использованию методов визуализации^[3][4][5][6].

Этиология и патогенез НЭОПЖ плохо изучены. Примерно 10 % всех НЭОПЖ являются компонентами семейных синдромов эндокринных опухолей, таких как синдром множественной эндокринной неоплазии типа 1 (МЭН 1), болезнь фон Гиппеля — Линдау, нейрофиброматоз типа 1 и туберозный склероз. Эти опухоли возникают в результате наследственной потери гена-супрессора опухолей. Например, МЭН 1 вызывается инактивационными мутациями гена МЭН 1. Множество исследований было посвящено патогенезу спорадических НЭОПЖ, которые составляют 90 % всех опухолей. Было обнаружено, что при НЭОПЖ происходит потеря хромосом 1, 3p, 6q, 11q, 17p или 22q. Потеря гена-супрессора опухолей или приобретение онкогена является механизмом, с помощью которого хромосомные изменения приводят к образованию НЭОПЖ, но также возможны случайные изменения числа хромосом. Ингибиторы клеточной пролиферации, включая гены-супрессоры опухолей, такие как МЭН 1 и CDKN2A, а также ингибитор циклин-зависимой киназы (CKI) p16INK4a обычно сохраняются в хорошо дифференцированных НЭОПЖ , но аномалии p53 часто встречаются в плохо дифференцированных НЭОПЖ . Онкоген CCND1 (циклин D1) часто повышен при НЭОПЖ , однако онкогены семейства RAS обычно не обнаруживаются^[7][8].

Новая классификация и критерии градации нейроэндокринных опухолей пищеварительной системы, принятые ВОЗ в 2019 году, делят все нейроэндокринные опухоли на три группы в зависимости от степени клеточной дифференцировки (от G1 до G3), а также по морфологии, митотическому индексу и индексу Ki-67. Американская Национальная всеобщая онкологическая сеть рекомендует использовать ту же систему стадирования, что и для аденокарциномы поджелудочной железы. При использовании этой схемы результаты по стадиям для НЭОПЖ отличаются от таковых для экзокринных раков поджелудочной железы. Европейским обществом нейроэндокринных опухолей (ENETS) предложена отдельная система TNM для НЭОПЖ. Также имеется классификация Американского объединённого комитета по злокачественным опухолям (AJCC)^{[9][10][11][12]}.

Классификация Всемирной организации здравоохранения.

Классификация согласно системе TNM.

В большинстве случаев НЭОПЖ не вызывают симптомов. Симптомы могут возникать из-за воздействия опухоли на рядом расположенные органы или при наличии метастазов. Около 40 % НЭОПЖ имеют симптомы, связанные с избыточной секрецией гормонов или активных полипептидов, и такие опухоли называют «функционально активными». До 90 % НЭОПЖ являются функционально некативными, то есть не выделяют гормоны или полипептиды в количестве, достаточном для того, чтобы вызвать клиническую симптоматику^[3][13].

Клиническая картина функционально активных НЭОПЖ зависит от типа гормона или полипептида, который опухоль выделяет. Эти опухоли могут вызывать различные симптомы, связанные с гиперпродукцией гормонов, что приводит к специфическим клиническим синдромам.

Инсулиномы — это опухоли, которые избыточно выделяют инсулин. Они приводят к гипогликемии, что вызывает следующие симптомы:

• потливость;
• дрожь;
• слабость;
• головокружение;
• ощущение голода;
• при более тяжёлых случаях — потеря сознания, судороги, кома.

Эти симптомы могут возникать особенно в период между приёмами пищи или при физической активности, когда потребность в глюкозе возрастает.

Гастрино́мы — опухоли, которые избыточно выделяют гастрин, гормон, стимулирующий выработку соляной кислоты в желудке. Характерна следующая симптоматика:

• язвы желудка и двенадцатиперстной кишки;
• боли в животе;
• изжога;
• тошнота и рвота;
• диарея;
• потере веса.

Особенностью гастриномы является развитие синдрома Золлингера-Эллисона, при котором образуются многочисленные язвы, часто резистентные к стандартному лечению.

Глюкагономы — опухоли, которые выделяют глюкагон. Повышенные уровни глюкагона могут вызывать:

• гипергликемию ;
• потерю веса;
• кожные высыпания, особенно незаживающие язвы на коже;
• эритемау кожи, особенно в области лица, шеи и груди;
• анорексияю.

Кроме того, могут наблюдаться симптомы, связанные с диабетом, такие как частое мочеиспускание и жажда.

VIPомы — опухоли, которые выделяют вазоактивный интестинальный пептид (VIP), который может вызывать диарею (часто водянистую), а также:

• обезвоживание;
• электролитные нарушения (например, гипокалиемия);
• эритема.

Соматостатиномы — опухоли, которые избыточно выделяют соматостатин, гормон, который ингибирует множество других гормонов, включая инсулин, гастрин и глюкагон. Симптомы могут включать:

• диабет;
• хроническую диарею;
• желудочные расстройства;
• локальные боли.

В то же время, соматостатиномы могут проявляться и другими симптомами, включая слабость и потерю веса^{[14][15][16][17]}.

На сегодняшний день рекомендуется следующий алгоритм диагностики нейроэндокринных опухолей (НЭО) поджелудочной железы.

На втором этапе проводят биохимический анализ крови для определения уровня гормонов и маркеров, таких как хромогранин А, серотонин, нейронспецифическая энолаза, кальцитонин и другие специфические маркеры, соответствующие различным типам НЭОПЖ. Также анализируют уровень сывороточного кальция, паратгормона, панкреатического полипептида, гастрина, глюкагона, инсулина, кальцитонина и других гормонов, включая экзогенные гормоны (например, АКТГ, соматостатин, нейротензин). Кроме того, проводят исследование суточной мочи для определения метаболитов серотонина — 5-гидроксииндолуксусной кислоты.

Для визуализации опухолей используются ультразвуковое исследование, компьютерная томография и магнитно-резонансная томография. Также применяются радиоизотопные методы исследования. В сложных случаях рекомендуется провести селективную ангиографию надпочечников и позитронно-эмиссионную томографию. Дополнительно могут быть использованы эндоскопическая эзофагогастродуоденоскопия, колоноскопия и биопсия для получения образцов опухолевой ткани.

На следующем этапе выполняют морфологическое исследование опухолевых тканей с обязательным иммуногистохимическим (ИГХ) анализом для определения маркеров нейроэндокринной и экзокринной дифференцировки, таких как хромогранин А и синаптофизин, а также общий цитокератин 19 и эпителиально-мембранный антиген. Важным аспектом является определение пролиферативного потенциала опухоли с использованием маркера Ki-67.

Существует метод чрескожной чреспеченочной катетеризации воротной вены, разработанный в 70-е годы, который имеет высокую чувствительность (85-100 %) и не зависит от размера или локализации опухоли. В качестве альтернативы, в 90-е годы был предложен метод определения локализации инсулинома с помощью забора крови из печёночных вен после стимуляции отдельных отделов поджелудочной железы кальцием или другим стимулятором, с последующим анализом уровня иммунореактивного инсулина и С-пептида. Это исследование выполняется совместно с селективной артериографией поджелудочной железы и имеет чувствительность 80-100 %. Этот метод обладает меньшими рисками по сравнению с ЧЧКВВ, так как исключает осложнения, связанные с пункцией печени (например, кровотечение или повреждение внутрипечёночных протоков). Для исключения синдрома множественной эндокринной неоплазии исследуют гормональный профиль органов-мишеней — гипофиза и паращитовидных желёз (например, СТГ, АКТГ, пролактин, паратгормон). При подозрении на органический гиперинсулинизм проводят пробу с голоданием, а в случае сомнений при диагностике гастриномы — тест с острым повышением кальция в крови или белковую пробу^{[3][18][19][20]}.

Хирургия является основным методом лечения для функционально неактивных и активных НЭОПЖ, особенно на ранних стадиях, когда опухоль локализована и не имеет метастазов. В зависимости от распространённости поражения и размеров опухоли могут использоваться различные методы:

• резекция поджелудочной железы: удаление части поджелудочной железы с опухоль. Требуется выполнения реконструкции желудочно-кишечного тракта и характеризуется высокой частотой послеоперационных осложнений;
• энуклеация опухоли: изолированное удаление опухолевого узла с сохранением интактных отделов поджелудочной железы;
• термоабляция: метод хирургического лечения при котором происходит разрушение опухолевого узла за счёт высоких температур.

Хирургическое вмешательство значительно повышает шансы на выживаемость и помогает предотвратить прогрессирование заболевания^[21][22]

Химиотерапевтическое лечение является одним из возможных вариантов лечения в определённых клинических ситуация. В случае определённых молекулярных характеристик опухоли (например, при нарушениях в mTOR-сигнальном пути) может быть применена таргетная терапия, например, с использованием ингибиторов mTOR, таких как темсиролимус. В зависимости от типа секретируемого гормона, проводится лечение, направленное на уменьшение его уровня в крови. Например, при инсулиномах используют препараты, снижающие уровень сахара в крови. Для лечения гастриномы применяются ингибиторы протонной помпы (например, омепразол), чтобы контролировать избыточную продукцию кислоты в желудке^{[3][23][24][25]}.

Пятилетняя выживаемость пациентов с нейроэндокринными опухолями поджелудочной железы (НЭО ПЖ) зависит от стадии заболевания. При локализованных формах выживаемость составляет 60-100 %, при местнораспространённых формах — около 40 %, а при метастатическом процессе — около 25 %. В среднем, для всех стадий заболевания пятилетняя выживаемость составляет около 80 %. Медиана выживаемости пациентов с низкодифференцированными НЭО ПЖ составляет примерно 10 месяцев^[25][26].