Ганглионейробластома

Первые упоминания в литературе о нейрогенных опухолях принадлежат У. Лоретц (1870)^[2]. Клиническое описание впервые предложил в 1865 г. немецкий учёный Рудольф Вирхов, который назвал её детской глиомой^[3]. А в 1891 г. немецкий патоморфолог Ф. Маршан определил происхождение этой опухоли из клеток симпатической нервной системы и мозгового слоя надпочечников^[4]. В отечественной литературе первые описания нейрогенных опухолей появились в трудах Ф. Л. Листовича в 1908 году^[2][4]. В 1910 г. американский патолог из Общего госпиталя Массачусетса Джеймс Хомер Райт доказал, что новообразования забрюшинного пространства и заднего средостения морфологически схожи с незрелой примитивной нервной тканью и предложил название «нейробластома»^[3].

Классификации нейрогенных опухолей основана по принципу гистологического строения, и одна из первых классификаций была представлена Х. Р. Валь в 1914 г. Она послужила основой для последующей систематизации нейрогенных опухолей^[2]. 

В 1927 г. Х. Кушинг и С. Вольбах описали трансформацию злокачественной нейробластомы в её доброкачественную форму^[3][5].

Первое сообщение о проведённой успешной операции по удалению злокачественной нейрогенной опухоли принадлежит Г. А. Бельцу (1932)^[2].

В 2004 г. впервые был описан ген PHOX2B, ответственный за наследственную предрасположенность к нейрогенным опухолям и расположенный на хромосоме 4 в регионе 4p12^[3].

В соответствии с классификацией Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) 5-го издания (2022) и классификацией Shimada в модификации Международного комитета по патологии нейробластом (INPC), ганглионейробластомы гистологически подразделяются на два основных подтипа^[6]:

• ганглионейробластома узловая (nodular) — характеризуется наличием одного или нескольких макроскопически видимых узелков нейробластомы в строме с преобладанием шванновской дифференцировки;
• ганглионейробластома смешанная (intermixed) — микроскопические очаги нейробластомы беспорядочно распределены в шванновской строме, составляющей >50% объёма опухоли^[7].

Определение стадии ганглионейробластомы основано на использовании Международной системы стадирования нейробластомы^[7][8]. Данная классификация является постхирургической системой оценки стадии^[8].

1 стадия. Локализованная, макроскопически полностью удалённая опухоль с или без микроскопически остаточной опухоли; ипсилатеральные лимфатические узлы не поражены, что подтверждено микроскопически (допускается вовлечение непосредственно прилежащих к опухоли полностью удалённых лимфатических узлов)^[7][8].

2А стадия. Макроскопически неполностью удалённая локализованная опухоль; ипсилатеральные, не связанные с опухолью лимфатические узлы не поражены, что подтверждено микроскопически^[7][8].

2В стадия. Локализованная опухоль макроскопически полностью или не полностью удалена; поражение ипсилатеральных, не связанных с опухолью лимфатических узлов. Отсутствие поражения увеличенных контрлатеральных лимфатических узлов должно быть подтверждено микроскопически^[7][8].

3 стадия. Неполностью удалённая унилатеральная опухоль, переходящая срединную линию (за срединную линию принимается позвоночный столб), с или без поражения лимфатических узлов; или локализованная унилатеральная опухоль с поражением контралатеральных лимфатических узлов; или не полностью удалённая срединная опухоль с билатеральным распространением за счёт инфильтративного роста или двустороннего поражения лимфатических узлов^[7][8].

4 стадия. Любая первичная опухоль с диссеминацией опухоли в удалённые лимфатические узлы, кости, костный мозг, печень, кожу и/или другие органы (за исключением ситуаций, относящихся к 4S стадии)^[7][8].

4S стадия. Локализованная первичная опухоль (соответствующая 1-й, 2А или 2В стадиям) с диссеминацией, ограниченной только печенью, кожей и/или костным мозгом, у детей младше 1 года Поражение КМ при 4S стадии не должно превышать 10 % от числа ядросодержащих клеток при оценке миелограммы. Должно отсутствовать патологическое накопление радиофармпрепарата в костном мозге при сцинтиграфии с 123I-МЙБ^[7][8].

Существует система стратификации по стадиям, основанная на выявлении факторов риска определяемых по данным визуализационных методов исследования — INRGSS (International Neuroblastoma Risk Group Staging System) — ипсилатеральное распространение опухоли в пределах двух анатомических областей. Она является предоперационной системой стадирования, в рамках неё выделяют четыре стадии — L1, L2, M и MS^[8].

В практической работе онкологов обычно используется классификация в зависимости от оценки молекулярно-генетических маркеров и сочетания прогностических факторов^[7][8]:

Группа наблюдения низкого риска характеризуется:

• стадия 1, возраст 0-18 лет, отсутствие амплификации гена MYCN;
• стадия 2, возраст 0-18 лет, отсутствие амплификации гена MYCN, отсутствие аберраций 1р;
• стадия 3, возраст 0-2 года, отсутствие амплификации гена MYCN, отсутствие аберраций 1р;
• стадия 4S, возраст <1 года, отсутствие амплификации гена MYCN.

Группа наблюдения промежуточного риска:

• стадия 2/3, возраст 0-18 лет, отсутствие амплификации гена MYCN, наличие аберраций 1р;
• стадия 3, возраст 2-18 года, отсутствие амплификации гена MYCN;
• стадия 4, возраст<1 года, отсутствие амплификации гена MYCN.

Группа наблюдения высокого риска:

• стадия 4, возраст 1-18 лет;
• амплификация гена MYCN независимо от стадии заболевания и возраста.

На сегодняшний день точных сведений о причинах, приводящих к развитию ганглионейробластомы, нет.

В большинстве случаев ганглионейробластомы рассматриваются как спорадические, однако на фоне определённых генетических синдромов регистрируются и семейные формы болезни^[8]. Наследственность является причиной в 1-2 % всех случаев нейрогенных опухолей^[8][3].

Лежащие в основе биологической и клинической гетерогенности генетические нарушения можно объединить в две большие группы^[8][3]:

• увеличение числа хромосом, без нарушения их структуры;
• сегментарные хромосомные вариации числа копий.

Повышение риска возникновения опухоли отмечается и при ряде генетических синдромов. Это синдромы, сопровождающиеся макросомией: синдром Беквита — Видемана, синдром Сотоса (ген NSD1), синдром Уивера (ген EZH2) и RAS-патии, в основе которых лежат герминальные мутации генов^[3].

Ганглионейробластома — это промежуточная форма неоплазмы, лежащая между ганглионевромой и нейробластомой^[8]. Процесс дифференцировки и созревания нейрогенных опухолей может быть неоднородным, и кластеры клеток на разных стадиях (зрелые ганглионарные клетки и недифференцированные нейробластомы) могут сосуществовать в одной и той же опухоли в разных пропорциях^[9].

В процессе патогенеза основная роль принадлежит:

• мутациям генов ALK, PHOX2B , MYCN;
• хромосомным нарушениям (дупликациям) 17q делециям в локусах 1р и 11q, при которой происходит потеря участка в дистальной части хромосомы с утратой части или всей короткой руки (р) хромосомы 1, что приводит к сегментарным генетическим нарушениям^[8][3].

Ген, ответственный за наследственную предрасположенность к нейрогенным опухолям — PHOX2B, расположенный на хромосоме 4 в регионе 4p12. Он кодирует регулятор формирования центральной и нервной системы — транскрипционный фактор из 314 аминокислот. Герминальные мутации в гене PHOX2B ответственны менее чем за 10 % случаев семейных форм заболевания^[3].

Второй доказанный ген, ответственный за развитие семейных форм, — ген ALK — расположен в локусе 2p23 и кодирует рецепторную тирозинкиназу, в основе изменений этого гена лежат точечные мутации и реже — амплификации. Мутации гена ALK ответственны за большинство случаев семейных форм. Тип наследования в обоих случаях аутосомно- доминантный^[3].

Структура генетических нарушений более сложная, при которых полиморфизм ряда аллелей способствует опухолевой трансформации^[3]. Хромосомные нарушения характеризуются дупликацией 17q (часть длинного плеча 17 хромосомы удваивается, добавляя лишний генетический материал): в 30 % имеется делеция 11q, в 20 % — делеция 1p^[3][8].

Ключевая причина болезни — амплификация гена MYCN, который локализован на 2-й хромосоме и кодирует транскрипционный фактор N-MYC — протоонкоген семейства MYC, являющийся фактором, регулирующим активность других генов и играя ключевую роль в развитии нервной системы и эмбриогенезе. Амплификация гена MYCN по разным данным встречается в 20-30 % случаев (число повторов более 10). Амплификация гена MYCN ассоциируется с быстрым прогрессированием опухоли и плохим прогнозом, независимо от стадии и возраста пациента^[3][8].

Достоверные данные о частоте встречаемости ганглионейробластомы отсутствуют в связи с тем, что нет систематической регистрации этого вида опухоли^[5].

Для оценки статистических данных обычно используют термин «нейробластома», как правило, подразумевая, целую группу опухолей под общим названием «опухоли симпатической нервной системы»^[5][8].

В федеральной статистической отчётности форме № 7 «Сведения о злокачественных новообразованиях» данные о зарегистрированных случаях ганглионейробластомы, нейробластомы распределены по месту локализации^[7][10]. Наиболее характерные участки анатомической локализации нейрогенных опухолей — забрюшинное пространство и заднее средостение (от 50 до 90 % по разным источникам), надпочечники (35 %), самой редкой локализацией является область шеи (1—5 %), малый таз (2—3 %)^[5][7]. В литературе описаны единичные случаи диагностики ганглионейробластомы в тимусе, терминальной нити, почках и лёгких^[7].

Показатель заболеваемости нейрогенными опухолями симпатической нервной системы составляет 0,95—1,4 на 100 тыс. детского населения в возрасте 0—14 лет. На долю этой группы приходится 7—8 % всех злокачественных новообразований у детей в возрасте 0—14 лет^[8].

Это наиболее частая солидная опухоль у детей раннего возраста, пик заболеваемости приходится на 18 мес. и 90 % случаев диагностируется в возрасте до 10 лет^[8]. Манифестация болезни приходится на детей первого года жизни и составляет до 28,6—35 % всех случаев злокачественных новообразований^[8][11].

По данным Программы регистрации статистических данных по онкологической заболеваемости и смертности (Surveillance Epidemiology and End Results, SEER) Национального института рака США (National Cancer Institute, NCI), развитие нейрогенных опухолей в возрасте старше 20 лет наблюдалось в 6,1 % случаев, а в возрасте старше 60 лет — в 0,9 %^[11].

По некоторым данным зарубежных источников (К. Спинелли и соавт., 2015) частота заболевания составляет примерно 1 случай на 1 млн в общей популяции^[5].

Ряд авторов (О. Кабальеро и соавторы) описывают превалирование лиц женского пола в структуре заболеваемости, в других исследованиях отсутствуют гендерные различия^[5][7].

Диагноз устанавливается на основании международных критериев (Бродеур Г. М., 1993):

• патолого-анатомическое исследование ткани первичной опухоли, метастаза, трепанобиоптата костного мозга с применением иммуногистохимических методов;
• патолого-анатомическое исследование ткани первичной опухоли, метастаза, трепанобиоптата костного мозга (с или без выполнения иммуногистохимического исследования) и повышения уровня метаболитов катехоламинов в сыворотке крови или моче);
• выявление клеток нейробластомы в костном мозге, полученном при костномозговых пункциях или трепанобиопсии, и повышение уровня метаболитов катехоламинов в сыворотке крови или моче^[8].

Диагноз может быть верифицирован только на основании морфологического исследования опухоли^[7], однако ганглионейробластома — это опухоль которая сохраняют способность к дифференцировке в нескольких направлениях (злокачественности и доброкачественности опухоли), что затрудняет диагностику на этапе гистологического исследования ввиду отсутствия надёжных молекулярных маркеров^[10]. Эту уникальную способность опухоли следует учитывать при ведении пациентов^[5].

Клиническая картина заболевания обусловлена анатомической локализацией первичной опухоли, степенью инвазии, наличием метастазов, компрессией прилежащих органов и тканей. Может варьировать от бессимптомного течения до появления сильного болевого синдрома, неврологических симптомов, нарушением дыхательной функции^[8][3].

При ганглионейробластоме может наблюдаться периорбитальный отёк, анемия, анорексия^[8][3]. При повышении в крови катехоламинов (адреналина, дофамина, норадреналина) может быть: повышенное потоотделение, артериальная гипертензия, тахикардия, покраснение лица^[8]. Болезнь иногда сопровождается развитием паранеопластических синдромов: секреторная диарея (первичная и вторичная), синдром опсоклонус-миоклонус, запоры^[8][3].

При инвазии опухоли в спинномозговой канал и сдавлении периферических нервных стволов возможно развитие неврологических симптомов: парезы, параличи, нарушение функции тазовых органов, отеки конечностей, болевого синдрома и других проявлений^[8][3].

Ганглионейробластома головного мозга имеет клиническую картину внутримозговой опухоли с очаговыми симптомами, соответствующими её расположению. Симптомы болезни ассоциированы с поведенческими нарушениями: раздражительностью, плаксивостью, нарушением сна, когнитивными расстройствами, проявлений аутоагрессии и агрессии^[8].

• Развёрнутый клинический анализ крови (лейкоцитарная формула, гемоглобин, тромбоциты, скорость оседания эритроцитов);
• биохимический анализ крови (лактатдегидрогеназа, общий билирубин и фракции, аланинаминотрансфераза, аспартатаминотрансфераза, общий белок, альбумин, креатинин, мочевина, щелочная фосфатаза, электролиты: натрий, калий, хлор, кальций, магний, фосфаты, определение содержания катехоламинов в крови);
• исследование уровня цистатина С и ферритина в сыворотке крови;
• исследования системы гемостаза;
• определение в крови антигена вируса гепатита B, вируса гепатита C, определение антител к вирусу иммунодефицита человека;
• молекулярно-биологическое исследование крови на цитомегаловирус (при подозрении у пациента болезни на первом году жизни);
• общий анализ мочи, определение уровня метаболитов катехоламинов в моче^[8].

• Аудиологическое исследование с аудиологическим тестированием или без него;
• электрокардиография и эхокардиография;
• ультразвуковое исследование брюшной полости и других вовлечённых в процесс органов;
• рентгенография грудной клетки (прямая и боковая проекции);
• спиральная компьютерная томография нативно и с внутривенным болюсным фазовым контрастированием;
• магнитно-резонансная томография с внутривенным контрастированием;
• сцинтиграфия в режиме «все тело»;
• по показаниям позитронно-эмиссионная томография, совмещённая с компьютерной томографией в режиме «все тело»^[8].

Визуализация позволяет определить точные размеры объёмного образования, составить представление о его структуре, васкуляризации и отношении к прилежащим тканям и органам^[7].

• Ганглионейрома;
• нейробластома^[8].

• Инфекционные послеоперационные осложнения;
• пневмония, ОРВИ;
• стоматит, гингивит;
• ротавирусная инфекция, диарея;
• диссеминированный инвазивный кандидоз;
• сепсис;
• венозный тромбоз^[8].

Терапия пациентов с ганглионейробластомой основывается на их разделении на группы риска в зависимости от сочетания прогностических факторов, таких как возраст на момент постановки диагноза, стадия заболевания, молекулярно-генетические характеристики опухоли, включающие статус гена MYCN и делецию 1р36^[8].

Оценка распространённости процесса проводится в рамках международной системы стадирования — INSS (International Neuroblastoma Staging System)^[8][7]. Современное лечение пациентов основано на дифференцированных подходах терапии в трёх группах риска — наблюдения, промежуточного и высокого риска^[8][3].

• Группа наблюдения.

Лечение в зависимости от распространённости опухолевого процесса (локальные формы заболевания или метастатическая — стадия 4S) и наличия жизнеугрожающих симптомов на момент постановки диагноза. Основной метод — это радикальное или расширенное удаление опухоли, включающее резекцию жировой клетчатки и регионарных лимфатических узлов у пациентов с локальными стадиями^[7][8]. В случае наличия жизнеугрожающих симптомов — химиотерапия. Для пациентов с инракальным распространением опухоли возможно нейрохирургическое вмешательство^[8].

• Группа промежуточного риска.

Всем пациентам показано проведение интенсивной индукционной полихимиотерапии, хирургическое лечение может быть выполнено инициально или отсроченно. После завершения индукционной терапии проводится дифференцировочная терапия. Дистанционная лучевая терапия при первичной опухоли проводится пациентам при наличии метаболически активной опухоли после этапа индукционной терапии и в зависимости от возраста пациента^[8].

• Группа высокого риска.

Всем пациентам показано проведение интенсивной индукционной полихимиотерапии, или химиоиммунотерапии (по показаниям) и отсроченного хирургического лечения. После завершения индукционной терапии проводится высокодозная терапия c последующей аутологичной трансплантацией периферических гемопоэтических стволовых клеток. В дальнейшем рекомендовано проведение дифференцировочной терапии и иммунотерапии. Дистанционная лучевая терапия при первичной опухоли проводится пациентам при наличии метаболически активной опухоли после этапа индукционной терапии^[8].

При проведении предоперационного планирования оценивается топография первичной опухоли и её взаимосвязь с жизненно важными структурами (магистральными сосудами, паренхиматозными органами и т. д.), определяются факторы хирургического риска по данным визуализации — IDRF^[3][8][7]. Для пациентов группы высокого риска, а также при развитии рецидива, прогрессии и рефрактерного течения заболевания целесообразно проведения молекулярно-генетического исследования для поиска мишеней для молекулярно-направленной терапии^[3][8].

Для анализа эффективности проводимой терапии используются международные критерии оценки ответа на терапию: полный ответ, очень хороший частичный ответ, частичный ответ, смешанный ответ, стабилизация и прогрессирование^[3].

Прогноз при ганглионейробластоме обычно благоприятный, 3-летняя выживаемость превышает 75 %^[7]. Показатель выживаемости пациентов группы низкого риска превышает 90 % даже после операции по удалению опухоли или просто динамического наблюдения^[3].

В целом, исход заболевания зависит от возраста пациента и стадии. Для новорождённых или детей раннего возраста хороший прогноз даже без специфического лечения, так как для ганглионейробластомы возможен феномен спонтанной регрессии^[8][7][9]. Для детей старшего возраста с таким же диагнозом прогноз менее благоприятный^[7].

Прогностическая стратификация пациентов с ганглионейробластомой осуществляется в рамках международной системы INRG (International Neuroblastoma Risk Group). К неблагоприятным прогностическим факторам относятся: возраст старше 18 месяцев, наличие метастазов на момент диагноза (стадия M), амплификация гена MYCN, делеции 1p и 11q, а также гистологический подтип «узловая ганглионейробластома» с неблагоприятными факторами по классификации INPC. Напротив, смешанный (интермикстный) подтип, отсутствие сегментарных хромосомных аберраций и экспрессия рецептора TrkA ассоциированы с благоприятным прогнозом и возможностью спонтанной регрессии^[12].

Проведение динамического обследования и наблюдения за пациентами после завершения специфической терапии обязательно. Точкой отсчёта начала диспансерного наблюдения является 4 месяц после окончания основного лечения. Пациенты проходят осмотр специалистов, комплекс диагностических исследований, лабораторные исследования, включающие оценку уровня онкомаркеров через три месяца после окончания лечения. Регулярность диспансеризации зависит от группы риска^[8].

Кратность и объём обследования могут быть скорректированы в зависимости от статуса по основному заболеванию (наличию остаточной опухоли или метастатических очагов), появлению клинической симптоматики подозрительной в отношении рецидива или прогрессии заболевания, появлению отдалённых нежелательных эффектов терапии^[8][3].

Длительный период времени между дебютом заболевания и морфологической верификацией диагноза подтверждает целесообразность проведения тщательного обследования детей и подростков с объёмными образованиями с позиции онкологической настороженности^[7]. Диагностический план должен включать в себя лабораторные методы обследования, методы функциональной и лучевой диагностики. При выявлении опухоли нейрогенной природы необходима консультация генетика или генетическое тестирование, дополнительно проводится сцинтиграфия^[8][7].