Поликистозная болезнь печени

ПБП может проявляться как изолированное заболевание при аутосомно-доминантном поликистозе печени (АДПКП), который встречается у 1 из 100 000 человек по всему миру и как внепочечное проявление аутосомно-доминантного поликистоза почек — наиболее распространённой наследственной нефропатии, поражающей 1 из 1000 человек, или, реже, при аутосомно-рецессивном поликистозе почек, который чаще встречается у детей и имеет распространённость от 1 на 10 000 до 1 на 40 000^[3][4].

Формирование кист печени — сложный процесс, который обусловлен влиянием множества факторов. К основным относят^[2][5]:

• генетические факторы:
  • аутосомно-доминантная поликистозная болезнь почек (АДПБП) вызывается мутациями в генах PKD1 и PKD2. Ген PKD1, расположенный на хромосоме 16p13.3, ответственен за 80% случаев заболевания, тогда как PKD2 (хромосома 4q21-22) ассоциирован с 5–10% случаев. Оба гена участвуют в формировании первичных ресничек почечных канальцев, что при их дисфункции приводит к кистообразованию.
  • аутосомно-рецессивная поликистозная болезнь почек (АРПБП) развивается из-за мутаций гена PKHD1 на хромосоме 6p12. Этот ген кодирует фиброцистин, белок с не до конца изученными функциями, который также участвует в работе первичных ресничек печени и почек. Нарушение его структуры или функции провоцирует раннее формирование кист.
  • изолированная ПБП протекает без поражения почек. Основные гены, связанные с ИПБП, включают PRKCSH (15% случаев), SEC63, LRP5, GANAB (≈1%), ALG8, SEC61B и PKHD1. Вместе они объясняют около 50% случаев. Их продукты участвуют в процессинге гликопротеинов в эндоплазматическом ретикулуме и Wnt-сигналинге.
• нарушение ремоделирования дуктальной пластинки — включает нарушение процесса образования и созревания двух слоёв клеток, формирующих жёлчные протоки. Нарушения в этом процессе связаны с кистозными изменениями из-за аномальной сигнальной активности и нарушений эпителиально-мезенхимальных взаимодействий;
• цилиарная дисфункция — нарушение в функционировании ресничек эпителия, что вызывает кистозную трансформацию;
• гормональные факторы — эстрогены, также способствуют гиперпролиферации. В норме здоровые холангиоциты не имеют рецепторов к эстрогенам, однако клетки кистозного эпителия экспрессируют рецепторы эстрогена α и β, что делает их чувствительными к митогенному эффекту эстрогенов, как напрямую, так и через стимуляцию синтеза инсулиноподобный фактор роста 1.

При АДПБП мутации затрагивают гены PKD1 и PKD2, кодирующие полицистин-1 и полицистин-2, что приводит к нарушению регуляции секреции жидкости, аномальному росту эпителиальных клеток и формированию кист^[6].

Изолированная ПКП возникает из-за нарушения эмбрионального формирования внутрипеченочных желчных протоков, при котором отсутствует нормальный процесс апоптоза. Это приводит к образованию комплексов отключенных внутридольковых желчных протоков (комплексы фон Мейенбурга), из которых впоследствии формируются кисты. Важную роль в патогенезе играют дефекты цилий холангиоцитов, вызывающие повышение уровня цАМФ и кальция, что нарушает жидкостный баланс в просвете желчных протоков. В результате происходит прогрессирующий рост кист, при этом механизмы развития схожи с поликистозными болезнями почек, поскольку также связаны с дисфункцией первичных ресничек и нарушением регуляции внутриклеточных сигнальных путей^[6].

Существует множество классификация ПБП. Классификация Жигота и соавторов наиболее часто используется в клинической практике. Она разделяет ПБП на три типа на основе данных КТ, количества и размера кист печени, а также объёма сохранённой паренхимы печени^[5]:

1. Тип I - наличие менее 10 крупных печеночных кист диаметром более 10 см.
2. Тип II - диффузное поражение паренхимы печени множественными кистами с сохранением значительных участков неизмененной печеночной ткани.
3. Тип III - диффузное поражение паренхимы мелкими и средними кистами с сохранением лишь незначительных участков нормальной печеночной ткани.

Приблизительно 95-98 % случаев ПБП клинически бессимптомны, но у небольшой части пациентов развиваются инвалидизирующие симптомы и значительное снижение качества жизни. Количество, размер, расположение и распределение кист определяют спектр симптомов, большинство из которых связано с сдавлением или сжатием структур, вызванным гепатомегалией. Увеличение живота в объёме обычно наблюдается у пациентов с выраженной гепатомегалией. Повышенное напряжение капсулы печени может вызывать боль в животе. Симптомы раннего насыщения, ощущения переполненности после еды, изжоги и пищевой непереносимости могут быть наблюдаемы при сдавлении желудка и/или двенадцатиперстной кишки. Эти симптомы могут привести к снижению аппетита, что, в свою очередь, может вызвать потерю веса и тяжёлое недоедание. Истощение обычно диагностируется поздно, поскольку снижение массы тела частично скрывается за счёт увеличения живота и увеличения размеров печени. Наличие кист в области купола диафрагмы, что способствует подъёму диафрагмы и, соответственно, ограничению экскурсии грудной клетки, что напрямую связано с симптомами одышки. Кроме того, некоторые пациенты сообщают о болях в пояснице, что, возможно, связано со сдавление внутренних органов. Пациенты с выраженными симптомами испытывают значительное ухудшение качества жизни^[7][8].

Ультразвуковое исследование является основным методом первичной диагностики, так как оно доступно, неинвазивно и не использует ионизирующее излучение^[7].

Компьютерная томография обеспечивает детальную визуализацию кист, их расположения и размеров, а также выявление осложнений, таких как инфицирование или кровоизлияние^[7].

Магнитно-резонансная томография обладает высокой чувствительностью для диагностики кист и применяется при необходимости детального обследования, например, перед хирургическим вмешательством^[7][9].

Позитронно-эмиссионная томография с 18-фтордезоксиглюкозой позволяет выявить воспалительный процесс благодаря повышенному захвату радиофармпрепарата воспалёнными клетками^[10].

Лабораторные показатели у большинства пациентов с ПБП остаются в норме, но при прогрессировании заболевания могут повышаться уровни гамма-глутамилтранспептидазы, щелочной фосфотазы, аспартатаминотрансферазы и билирубина. Уровень CA 19-9 может коррелировать с объёмом поражённой печени, но его диагностическая ценность ограничена, так как он не позволяет отличить ПБП от других кистозных поражений, включая муцинозные новообразования. Другие опухолевые маркеры, такие как CA-125, раковый эмбриональный антиген и альфа-фетопротеин, могут быть повышены, но не имеют установленной диагностической значимости^[7][11].

Молекулярно-генетический анализ: характерно выявление мутаций в генах PKD1 и PKD2, PKHD при АДПКП и АРПКП и мутаций PRKCSH, SEC63, LRP5, GANAB, ALG8, SEC61B и PKHD1 при изолированной ПКП^[5].

Медикаментозное лечение ПБП включает применение аналогов соматостатина, таких как октреотид, которые способны уменьшать продукцию жидкости в кистах и замедлять их рост. Также изучается эффективность ингибиторов mTOR, например сиролимуса, хотя их применение пока не получило широкого распространения из-за недостаточной доказательной базы. Антагонисты вазопрессиновых рецепторов, такие как толваптан, в основном используются при поликистозе почек, но их влияние на печеночные кисты требует дополнительных исследований^[6].

Хирургические методы лечения применяются при выраженных симптомах. Чрескожная аспирация с последующей склеротерапией показана при крупных одиночных кистах. Лапароскопическая фенестрация позволяет удалить стенки нескольких крупных кист одновременно. В более тяжелых случаях может рассматриваться резекция пораженных участков печени^[6].

Трансплантация печени остается крайней мерой и рекомендуется только пациентам с тяжелыми симптомами, не поддающимися другим методам лечения, а также при развитии печеночной недостаточности. Решение о трансплантации принимается индивидуально с учетом общего состояния пациента и наличия сопутствующих заболеваний^[6].

1.Кровоизлияние в просвет кисты: кровоизлияние в кисте чаще встречается в крупных кистах. Обычно она проявляется внезапной, не иррадиирующей болью в правом подреберье. В некоторых случаях боль может быть коликоподобной и сопровождаться рвотой. Обычно боль проходит через несколько дней без температуры или значительных изменений в результатах лабораторных тестов. Предполагаемыми факторами, способствующими этому осложнению, являются повышение давления внутри кисты, быстрый рост кисты и прямое повреждение^[12].

2. Инфицирование печёночной кисты: является серьёзным осложнением из-за высокого риска развития сепсиса. Клинически инфекция кисты печени характеризуется болью в правом подреберье, недомоганием и лихорадкой. Может быть обнаружено повышение уровня C-реактивного белка и CA 19-9. Визуализирующие методы, такие как УЗИ или МРТ, могут показывать утолщение стенки кисты и гетерогенную жидкость, что может свидетельствовать об инфекции, но эти данные не всегда точны. Инфицирование происходит в результате транслокации кишечных бактерий, таких как Escherichia coli и Klebsiella, которые часто выделяются из инфицированных кист. Лечение обычно включает терапию антибиотиками широко спектра. Однако полное выздоровление при использовании антибиотиков наблюдается лишь у 36 % пациентов. В случае отсутствия положительной динамики рекомендуется дренирование инфицированной кисты^[13][14].

3. Разрыв печёночной кисты: является крайне редким осложнением, но оно связано с существенным увеличением объёма кисты, что может произойти спонтанно или быть следствием кровоизлияния. Увеличение объёма снижает стабильность кисты и увеличивает риск разрыва. Самыми частыми симптомами являются острые, интенсивные боли в животе. При обследовании пациента выявляется наличие жидкости вокруг печени. В большинстве случаев лечение является консервативным. Однако некоторые пациенты могут быть гемодинамически нестабильны, что требует проведения перкутанного дренирования или хирургического вмешательства^[15][16].

4. Сдавление важных структур кистами и увеличенной печенью: может происходить, но редко приводит к значительным клиническим и гемодинамическим изменениям. Рост кист в области ворот печени может сжать воротную вену, что приведёт к портальной гипертензии (ПГ). Вторичные осложнения ПГ возникают из-за тяжёлого фиброза печени, включая спленомегалию, асцит, кровотечение из варикозно расширенных вен пищевода и энцефалопатию, однако развитие цирроза печени — редкое явление. Сдавление нижней полой вены часто происходит, но в большинстве случаев не имеет гемодинамических последствий. Напротив, сдавление печёночных вен встречается гораздо чаще, что приводит к образованию внутрипаренхиматозных и субкапсулярных венозных коллатералей, что может увеличить риски кровоизлияния во время хирургических вмешательств. Внутрипечёночные жёлчные протоки часто сдавливаются кистами печени, но сдавление внепечёночных жёлчных протоков в области ворот печени редко встречается. Сжатие жёлчного дерева может быть связано с развитием желтухи у этих пациентов. Печёночная недостаточность наблюдается редко и обычно связана с очень поздней стадией заболевания^[17][18][19].

В целом, прогноз для большинства пациентов с ПБП, особенно при отсутствии симптомов и осложнений, благоприятный. Однако для пациентов с прогрессирующим течением заболевания или осложнениями прогноз может ухудшиться, требуя интенсивного лечения и вмешательства^[2].