Рак пищевода

Первые упоминания о патологии пищевода встречаются в «Хирургическом папирусе Смита» (3000—2500 гг. до н. э.), хотя РП там прямо не описан. В Древнем Китае более 2000 лет назад существовали описания «синдромов глотания», которые связывали с опухолями и злоупотреблением алкоголем. Гален (II век н. э.) упоминал мясистые разрастания, сужающие пищевод, а Авиценна (XI век) назвал затруднение глотания главным симптомом опухолей этой локализации. Жан Фернель (XVI век) описал опухоли, блокирующие пищевод. В 1691 году хирург Казаубон детально задокументировал собственные симптомы, которые возникли у него на фоне РП. В 1799 году Бейли опубликовал первые анатомические рисунки новообразований пищевода. В 1868 году Куссмауль создал первый эзофагоскоп. В 1871 году Бильрот провёл успешные резекции пищевода у собак, а в 1877 году Черни выполнил первую успешную резекцию шейного отдела у человека. В 1913 году Торек впервые выполнил трансторакальную резекцию пищевода по поводу рака — пациентка прожила 13 лет^[5].

Стадирование РП согласно классификации TNM^[3]

Основными факторами риска РП служат особенности образа жизни, пищевые привычки и некоторые внешнесредовые воздействия. Плоскоклеточный рак чаще всего возникает на фоне хронического раздражения слизистой оболочки, что запускает многоступенчатый процесс злокачественной трансформации: от нормального эпителия через воспаление, гиперплазию и дисплазию низкой и высокой степени до инвазивной карциномы. В отличие от этого, аденокарцинома обычно развивается из пищевода Барретта, представляющего собой метапластическое перерождение эпителия в нижней части пищевода, которое вызывается длительной гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью. Для аденокарциномы главными факторами риска являются ожирение, курение и мужской пол, тогда как плоскоклеточный рак в большей степени связан с употреблением алкоголя, курением, поступлением с пищей канцерогенов, например нитрозосоединений, и дефицитом микронутриентов^[3][6].

Молекулярные исследования показывают как сходства, так и различия между этими гистологическими типами: мутации в гене супрессоре опухолей часто встречаются при обеих формах, однако для аденокарциномы характерны ранние амплификации онкогенов, а при плоскоклеточном раке ведущую роль играют мутации в других генах. Эпигенетические изменения, в частности гиперметилирование промоторов генов-супрессоров, также имеют важное значение, особенно на ранних стадиях развития аденокарциномы, в то время как при плоскоклеточном раке на первый план выходят обширные перестройки на эпигенетическом и транскрипционном уровнях. Основные соматические мутации, вовлечённые в развитие РП, включают практически постоянные мутации гена TP53 при обоих гистологических типах (до 85-90 % случаев плоскоклеточного рака и часто при аденокарциноме), а также менее частые, но значимые мутации в генах NOTCH1, MLL2, FAT1, NFE2L2, PIK3CA, EP300, ZNF750, CDKN2A, CREBBP, FBXW7, NOTCH3, PTCH1, RB1, KDM6A, AJUBA, TGFBR2, CUL3, PTEN и RBPJ1 для плоскоклеточного рака, и мутации в генах SMAD4, ARID1A, APC, KRAS, MYC, CDK6, VEGFA, CCND1, CCNE1, EGFR, ERBB2, SMARCA4, PBRM1, ELMO1 и DOCK2 для аденокарциномы, при этом мутации TP53 служат наиболее универсальным и частым генетическим событием^[6].

Патогенез РП зависит от гистологического типа опухоли^[6][7]:

• аденокарцинома развивается на фоне хронического гастроэзофагеального рефлюкса, который вызывает повреждение и метаплазию многослойного плоского эпителия дистального отдела пищевода с его замещением на цилиндрический кишечный эпителий — формируется пищевод Барретта. В условиях сохраняющегося кислотно-щелочного раздражения и воспаления в метаплазированном эпителии накапливаются генетические и эпигенетические нарушения, ключевым из которых является инактивация гена-супрессора опухолей TP53, что создаёт условия для малигнизации. Дальнейшая трансформация сопровождается активацией онкогенов, таких как ERBB2, CCNE1 и KRAS, а также гиперметилированием промоторов генов-супрессоров, например CDKN2A и APC, что приводит к прогрессирующей пролиферации, утрате дифференцировки и к появлению способности к инвазии, при этом нередко отмечаются мутации SMAD4, ARID1A, EGFR и других генов, вовлечённых в регуляцию клеточного цикла и апоптоза;
• плоскоклеточный рак возникает из многослойного плоского эпителия на фоне хронического механического, термического или химического раздражения слизистой (горячая пища, курение, алкоголь, нитрозосоединения), что запускает многоступенчатый процесс канцерогенеза: от воспаления и гиперплазии через низко- и высокодифференцированную интраэпителиальную неоплазию до инвазивной карциномы. Молекулярной основой служат мутации-драйверы, среди которых практически обязательной (до 85-90 % случаев) является инактивация TP53, сопровождающаяся потерей гетерозиготности по локусу RB1, а также частые мутации в генах NOTCH1, MLL2, FAT1, NFE2L2, PIK3CA, EP300 и других, что нарушает сигнальные пути контроля клеточного цикла, окислительного стресса и дифференцировки; кроме того, важную роль играют обширные эпигеномные и транскриптомные перестройки, включая гиперметилирование и ремоделирование хроматина, что в совокупности обеспечивает злокачественный фенотип с высокой инвазивностью и ранним метастазированием.

РП занимает 7 место среди всех причин смертности от злокачественных новообразований в мире. Ежегодно регистрируется 511 054 новых случая, что составляет 2,6 % от всех диагностированных злокачественных опухолей, и 445 391 случай смерти, или 4,6 % от всех умерших от рака. Отмечаются выраженные гендерные различия: у мужчин заболеваемость и смертность почти в 3 раза выше, чем у женщин — стандартизированные по возрасту показатели заболеваемости составляют 7,6 против 2,6 на 100 000, а показатели смертности — 6,5 против 2,2 на 100 000 соответственно. В России в 2023 году РП заболели 7979 человек (6124 мужчины и 1855 женщин), умерли 6606 больных (5131 мужчина и 1475 женщин). Пятилетняя выживаемость в большинстве стран остаётся низкой и обычно составляет от 10 до 30 % после установления диагноза^[4][6].

Дифференциальная диагностика РП проводится со следующими заболеваниями^[7]:

• гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь;
• эозинофильный эзофагит;
• нарушения моторики пищевода (ахалазия, диффузный спазм, сегментарный спазм пищевода);
• доброкачественные стриктуры пищевода;
• инфекционный эзофагит (вирусный, грибковый, бактериальный);
• туберкулёз пищевода;
• лейомиома пищевода;
• дивертикулы пищевода.

К возможным осложнениям РП относятся^[7]:

• обструкция (стеноз) пищевода;
• аспирационная пневмония;
• абсцесс лёгкого;
• острый респираторный дистресс-синдром;
• кровотечение (гематемезис, мелена);
• гиповолемический шок;
• формирование свищей (трахеопищеводных, бронхопищеводных);
• сепсис;
• перфорация пищевода;
• медиастинит;
• кахексия.

Выбор метода лечения рака пищевода зависит от стадии заболевания, гистологического типа опухоли (плоскоклеточный рак или аденокарцинома) и общего состояния пациента. Основные методы включают эндоскопические вмешательства, хирургическое лечение, лучевую терапию, противоопухолевую лекарственную терапию, а также обширный комплекс симптоматической и сопроводительной терапии, направленный на коррекцию осложнений и поддержание качества жизни^[3]:

• для пациентов с поверхностными опухолями (карцинома in situ и стадия T1a) основным и высокоэффективным методом является эндоскопическая резекция слизистой оболочки с диссекцией в подслизистом слое. Этот подход позволяет достичь 5-летней выживаемости до 85—100 %. В случаях невозможности радикального эндоскопического лечения рассматриваются хирургическая резекция, химиолучевая терапия, брахитерапия или фотодинамическая терапия (при тяжёлой дисплазии). При выявлении факторов негативного прогноза (глубокая инвазия, поражение краёв резекции или сосудистая инвазия) после эндоскопического вмешательства рекомендуется переход к более радикальным методам, таким как эзофагэктомия;
• на ранних локализованных стадиях (I-IIA) основой лечения служит хирургическое вмешательство, в частности субтотальная резекция пищевода с лимфодиссекцией. При этом адъювантная химио- и лучевая терапия не рекомендована. Для местнораспространенных опухолей (IIB-III стадии) стандартом является комбинированный подход, включающий предоперационное лечение для улучшения отдалённых результатов. В зависимости от гистологии применяется периоперационная (при аденокарциноме) или предоперационная (при плоскоклеточном раке) химиотерапия, либо предоперационная химиолучевая терапия, которая особенно предпочтительна при плоскоклеточном раке верхней трети пищевода. Выбор метода хирургического доступа зависит от локализации опухоли по классификации Siewert и может выполняться как открытым, так и малоинвазивным способом (торакоскопия/лапароскопия). При противопоказаниях к операции или при локализации опухоли в шейном отделе проводится самостоятельная химиолучевая терапия;
• при нерезектабельном местнораспространенном процессе или при наличии метастазов в лимфоузлы методом выбора является химиолучевая терапия. Для пациентов с отдалёнными метастазами (исключая надключичные узлы) основным направлением лечения становится паллиативная системная терапия (иммунотерапия или химиотерапия), которая направлена на устранение симптомов и увеличение продолжительности жизни. В лечении аденокарцином учитывается молекулярно-генетический статус опухоли, что позволяет добавлять таргетные препараты (например, при гиперэкспрессии HER2) или иммунотерапию (при экспрессии PD-L1 и MSI).

Ключевым аспектом терапии рака пищевода является коррекция дисфагии и нутритивной недостаточности^[3]:

• для восстановления проходимости пищевода применяются эндоскопические вмешательства (дилатация, коагуляция) и стентирование, однако перед химиолучевой терапией стенты противопоказаны из-за риска перфорации, поэтому в таких случаях предпочтение отдаётся гастростомии или назоинтестинальному зонду, а нутритивная поддержка (энтеральное и парентеральное питание) назначается строго по показаниям и проводится параллельно с противоопухолевым лечением;
• обязательным компонентом является мониторинг и коррекция осложнений терапии — тошноты и рвоты, костных осложнений, тромбоэмболий, фебрильной нейтропении, гепато- и нефротоксичности, кардиоваскулярных и кожных реакций, иммуноопосредованных побочных эффектов, мукозитов, анемии и хронической боли.

Прогноз при РП в основном является неблагоприятным: пятилетняя выживаемость в развитых странах в среднем составляет 15—20 %, тогда как в развивающихся регионах этот показатель не превышает 5 %. Наиболее высокая выживаемость зафиксирована в Японии — 36 %, тогда как в США общая пятилетняя выживаемость равна 20 %, при локализованных формах достигая 46 %, при регионарном распространении снижаясь до 26 %, а при отдалённых метастазах — до 5 %. В России прогноз значительно хуже: в Северо-Западном регионе пятилетняя выживаемость составляет всего 9 %, а однолетняя — 31 %. Для РП на территории России характерна крайне высока летальность на первом году после установления диагноза, которая в целом по стране достигает 51,5 %, при этом в ряде регионов этот показатель превышает 70 % (в Амурской области — 71,7 %, в Магаданской — 75,4 %, в Курганской — 72,0 %). Вместе с тем, при раннем выявлении, особенно в рамках эндоскопического скрининга в странах высокого риска, выживаемость может достигать 80—90 %, что подчёркивает решающее значение ранней диагностики для улучшения прогноза^[4][7].

Пациенты с РП в анамнезе нуждаются в диспансерном наблюдении хирурга, онколога, гастроэнтеролога. Диспансерное обследование пациентов после радикального лечения РП проводится с разной периодичностью в зависимости от типа вмешательства: после хирургического или химиолучевого лечения контрольные осмотры рекомендуются каждые 3-6 месяцев в первые 2 года, затем каждые 6-12 месяцев в последующие 3—5 лет, а далее ежегодно. У пациентов, перенёсших эндоскопическую резекцию или подслизистую диссекцию по поводу раннего рака, эзофагогастродуоденоскопия выполняется каждые 3 месяца в первый год, каждые 6 месяцев на 2 и 3 годы, а затем ежегодно. Стандартный объём обследования включает сбор анамнеза и физикальный осмотр, эзофагогастродуоденоскопию через 3 месяца после резекции, в дальнейшем дважды в год в течение 3 лет, затем раз в год до 5 лет, ультразвуковое исследование органов брюшной полости и малого таза каждые 3—6 месяцев в зависимости от риска прогрессирования, прицельную рентгенографию органов грудной клетки каждые 6 месяцев, а также компьютерную томографию грудной и брюшной полостей с внутривенным контрастированием однократно через 6-12 месяцев после операции^[3].

Профилактика РП включает соблюдение диеты, исключающей термическое и механическое травмирование слизистой оболочки, а также полный отказ от курения и употребления алкоголя. Важнейшее значение имеет своевременное выявление и лечение фоновых и предопухолевых состояний, к которым относятся пищевод Барретта, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, ахалазия кардии и стриктуры пищевода, при необходимости с применением внутрипросветных эндоскопических вмешательств. Пациентам с пищеводом Барретта рекомендована постоянная терапия ингибиторами протонной помпы^[3].