Первичный склерозирующий холангит

До середины 1960-х годов большинство опубликованных статей представляли собой описания клинических случаев. Широкое внедрение эндоскопической ретроградной холангиографии на протяжении 1970-х годов привело к большей частоте распознавания этого заболевания, а в 1980 году три знаковые статьи из США, Великобритании и Норвегии установили клиническое определение^[3][4][5]. Впоследствии была выявлена ​​ассоциация ПСХ с холангиокарциномой^[6], неоплазией толстой кишки^[7] и субфенотипами ПСХ мелких протоков, ПСХ с высоким уровнем IgG4 были описаны уровни и «синдром перекрытия» аутоиммунного гепатита. Прогрессирование заболевания и терминальная стадия заболевания печени неизбежны у большинства пациентов, а в 1983 году трансплантация печени была признана единственным вариантом радикального лечения. Рецидив ПСХ после трансплантации печени у некоторых пациентов был отмечен несколько лет спустя^[8].

Этиология ПСХ остаётся неизвестной. Трудно свести воедино все имеющиеся генетические, иммунные и инфекционные факторы и объяснить связь заболевания с неспецифическим язвенным колитом (НЯК). По-прежнему вероятным представляется наличие инфекционного агента, поражающего генетически и иммуннопредрасположенных людей. Почти у 70 % больных с первичным склероизрующим холангитом имеется сопутствующий неспецифический язвенный колит и очень редко— регионарный илеит. Вместе с тем, из 10—15 % случаев поражения печени при неспецифическим язвенным колитом на долю больных со склерозирующим холангитом приходится приблизительно 5 %. Развитие холангита может предшествовать колиту на срок до 3 лет. ПСХ и НЯК в редких случаях могут быть семейными. Мужчины болеют в 2 раза чаще, чем женщины. Заболевание обычно развивается в возрасте 25—45 лет, но возможно даже у детей 2 лет (средний возраст 5 лет), обычно в сочетании с хроническим НЯК^[9][10][11].

Распространенность ПСХ в популяции составляет от 0,1 до 1,3 на 100 тыс. населения (в Северной Европе и США встречается чаще, чем в Южной Европе и Азии)^[12].

ПСХ характеризуется воспалением жёлчных протоков (холангитом), что приводит к их сужению и уплотнению (склерозу) вследствие образования рубцовой ткани как внутри, так и за пределами печени. Это рубцевание блокирует отток жёлчи, что усугубляет повреждение жёлчных протоков и печени. Хроническое нарушение оттока жёлчи из-за обструкции и нарушения её транспортировки (холестаз) вызывает прогрессирующий билиарный фиброз, который в конечном итоге приводит к билиарному циррозу и печёночной недостаточности. Основная физиологическая функция жёлчи — способствовать расщеплению и всасыванию жиров в кишечнике. При её относительном дефиците может возникать нарушение всасывания жиров и дефицит жирорастворимых витаминов (A, D, E, K). Помимо этого, на фоне цирроза печени возникает синдром портальной гипертензии, приводящий к варикозному расширению венозных сосудов, асциту и другим осложнениям^[13].

Первым проявлением, особенно при скрининговом обследовании пациентов с язвенным колитом, может быть повышение уровня щелочной фосфатазы в сыворотке крови. Однако даже при нормальных показателях щелочной фосфатазы заболевание можно выявить с помощью холангиографии. Иногда ПСХ проявляется увеличением активности сывороточных трансаминаз, и на основании этого признака его могут случайно обнаружить у доноров крови. Несмотря на бессимптомное течение, болезнь может прогрессировать и привести к развитию цирроза печени и портальной гипертензии без признаков холангита или холестаза. В таких случаях пациенты могут годами лечиться от «криптогенного» цирроза.

Часто ПСХ начинается бессимптомно. На ранних стадиях ПСХ может сопровождаться потерей массы тела, утомляемостью, зудом, болями в правом верхнем квадранте живота и периодической желтухой. Появление симптомов указывает на прогрессирование болезни. Лихорадка нехарактерна, если только не развивается восходящий холангит вследствие хирургических вмешательств на жёлчных путях или эндоскопических процедур. Тем не менее, в некоторых случаях заболевание начинается с лихорадки, озноба, болей в правом верхнем квадранте, зуда и желтухи, что напоминает острый бактериальный холангит. При этом посев крови редко даёт положительные результаты, а антибиотики оказываются неэффективны.

Первым проявлением, особенно при скрининговом обследовании пациентов с язвенным колитом, может быть повышение уровня щелочной фосфатазы в сыворотке крови. При исследовании сыворотки крови выявляются признаки холестаза с повышением активности ЩФ в 3 раза выше нормы. Концентрация билирубина значительно колеблется и в редких случаях превышает 10 мг% (170 мкмоль/л). Как у всех больных с холестазом, увеличивается содержание меди в сыворотке крови и церулоплазмина, а также меди в печени. Титры у-глобулинов и IgM повышаются в 40—50 % случаев. В сыворотке могут выявляться низкие титры антител к гладкой мускулатуре и антинуклеарных антител, но антимитохондриальные антитела отсутствуют. Изредка наблюдается эозинофилия в общем анализе крови. Иногда ПСХ проявляется повышением активности сывороточных трансаминаз, и на основании этого признака его могут случайно обнаружить у доноров крови. Несмотря на бессимптомное течение, болезнь может прогрессировать и привести к развитию цирроза печени и портальной гипертензии без признаков холангита или холестаза. В таких случаях пациенты могут годами лечиться от «криптогенного» цирроза.

Даже при отсутствии симптомов со стороны кишечника необходимо исключать язвенный колит (и реже болезнь Крона) с помощью ректороманоскопии и биопсии слизистой оболочки прямой кишки. Колит, как правило, носит хронический, диффузный характер лёгкой или средней степени тяжести. Активность холангита обратно пропорциональна активности колита, а ремиссии обычно длительные. ПСХ может быть выявлен как раньше, так и позже, чем колит. Наличие язвенного колита не влияет на течение первичного склерозирующего холангита^[9]. С целью определения тяжести и распространённости поражения проводится эндоскопическая ретроградная холангиопанкреатография — метод выбора, хотя с успехом может быть использована чреспечёночная холангиография. Диагностическим критерием считается выявление участков неравномерного сужения и расширения (чёткообразность) внутри- и внепечёночных жёлчных путей^[9].

С целью улучшения клинической картины и прогноза у пациентов с ПСХ проводится комплексная терапия, включающая:

• поддерживающая терапия — урсодезоксихолевая кислота (УДХК) улучшает лабораторные показатели пациентов с ПСХ, что было показано в ряде двойных слепых плацебо-контролируемых исследований;
• иммуносупрессивная терапия — направлена подавление аутоимунных процессов, который, предположительно лежат в основе ПСХ;
• антибактериальная терапия — при применении длительных многомесячных курсов метронидазола, ванкомицина и миноциклина улучшаются клинико-лабораторных показатели и расчётные индексы прогноза. Также антибактериальная терапия используется при возникновении инфекционных осложнений (инфекционный холангит)^[14].
• Трансплантация печени — является единственным методом, позволяющим достичь полного излечения пациента и повысить его выживаемость. Пятилетняя актуальная выживаемость пациентов после трансплантации печени составляет 75-86 %, а 10-летняя — около 70 %. Однако рецидив ПСХ в трансплантате регистрируется у 20-25 % пациентов^[15].

Для ПСХ характер ряд осложнений, связанный с нарушением оттока жёлчи из печени и поражением печёночной ткани. К ним относятся:

• кожный зуд;
• остеопороз;
• дефицит жирорастворимых витаминов;
• бактериальный холангит;
• стриктуры жёлчных протоков;
• механическая желтуха;
• кровотечение из варикозно-расширенных вен пищевода;
• печёночная недостаточность;
• развитие холангиокациномы.

Исследования показали, что медиана безтрансплантационной выживаемости пациентов с ПСХ колеблется в пределах 9,3—18 лет^[16]. При наблюдении за больными с бессимптомным течением заболевания в течение 6 лет выявлено его прогрессирование у 70 % из них у трети с развитием печёночной недостаточности. Хотя некоторые больные могут чувствовать себя удовлетворительно, у большинства прогрессируют холестатическая желтуха и поражение печени, наиболее ярко проявляющееся кровотечением из варикозно-расширенных вен пищевода, печёночной недостаточностью и холангиокарциномой. Прогноз при поражении внепечёночных жёлчных протоков хуже, чем при поражении только внутрипечёночных . Выполнение трансплантации печени может значительно улучшить прогноз, однако, возможен рецидив заболевания после трансплантации^[9].