Злокачественные опухоли пищевода

Исторические упоминания о ЗОП встречаются с древнейших времён. Одно из первых возможных описаний схожей патологии содержится в древнеегипетском «Хирургическом папирусе Смита» (ок. 3000—2500 гг. до н. э.), где речь идёт о «зияющей ране горла, проникающей в глотку». В трудах Галена (II век н. э.) упоминаются мясистые наросты в пищеводе, блокирующие прохождение пищи. Значительный вклад в описание болезни внесли Авиценна (XI век), подробно описавший дисфагию как ключевой симптом, и китайские медики, более 2000 лет назад назвавшие это состояние «Ye Ge» (нарушение глотания). В эпоху Возрождения и раннего Нового времени (XVI—XVIII вв.) врачи, такие как Жан Франсуа Фернель, описывали «скиррозные» опухоли, вызывающие дисфагию, а Мэтью Бейли опубликовал одни из первых анатомических иллюстраций новообразований пищевода. Переломным моментом в диагностике стало изобретение эзофагоскопа Адольфом Куссмаулем в 1868 году, а в лечении — первая успешная резекция шейного отдела пищевода по поводу рака, выполненная Викенцем Черни в 1877 году. XX век ознаменовался стремительным развитием хирургических техник, включая работы Ивара Льюиса и Франца Торека, что заложило основу современной онкохирургии пищевода^[2].

Согласно МКБ-10, ЗОП классифицируются следующим образом^[3]:

• С15 Злокачественное новообразование пищевода:
  • С15.0 — шейного отдела пищевода;
  • С15.1 — грудного отдела пищевода;
  • С15.2 — абдоминального отдела пищевода;
  • С15.3 — верхней трети пищевода (проксимальная треть пищевода);
  • С15.4 — средней трети пищевода;
  • С15.5 — нижней трети пищевода (дистальная треть пищевода);
  • С15.8 — поражение пищевода, выходящее за пределы одной или более вышеуказанных локализаций;
  • С15.9 — пищевода неуточнённое.

В развитии рака пищевода ключевую роль играет хроническое повреждение его слизистой оболочки. Считается, что постоянное химическое, механическое или термическое раздражение приводит к структурным изменениям в эпителии и развитию предракового состояния — интраэпителиальной неоплазии. К конкретным и значимым факторам риска относится регулярное употребление чрезмерно горячей пищи и напитков. Независимыми факторами также являются табакокурение и злоупотребление алкоголем, причём их совместное действие значительно усиливает вероятность заболевания. Существуют и специфические предрасполагающие состояния. Например, у пациентов с редким аутосомно-доминантным заболеванием — наследственным ладонно-подошвенным кератозом (тилозом) — риск развития рака пищевода достигает 37 %. Отдельно выделяется пищевод Барретта, при котором нормальный эпителий в нижнем отделе пищевода замещается метаплазированным кишечным. Это состояние, являющееся осложнением длительной гастроэзофагеальной рефлюксной болезни, повышает риск аденокарциномы пищевода примерно в 30 раз по сравнению с общей популяцией^[3].

Развитие нейроэндокринных опухолей (НЭО) пищевода у части пациентов связано с наследственными синдромами, а именно с синдромами множественной эндокринной неоплазии типов 1, 2А и 2В. В остальных случаях возникновение нейроэндокринных опухолей носит спорадический, то есть случайный, не связанный с явной наследственностью характер^[4].

Этиология гастроинтестинальных стромальных опухолей (ГИСО) в подавляющем большинстве случаев имеет молекулярно-генетическую природу и связана с активирующими мутациями в генах, кодирующих рецепторные тирозинкиназы. От 75 до 80 % всех ГИСО характеризуются мутациями в гене KIT, которые преимущественно локализуются в экзонах 9, 11, 13 или 17. Ещё у 5—15 % пациентов обнаруживаются мутации в родственном гене PDGFRA, затрагивающие в основном экзоны 12, 14 или 18. Эти генетические нарушения приводят к постоянной, нерегулируемой активации сигнальных путей, стимулирующих пролиферацию и выживание опухолевых клеток. Около 10—15 % ГИСО не имеют мутаций в генах KIT и PDGFRA и классифицируются как опухоли дикого типа^[5].

К редким ЗОП пищевода также относятся меланома пищевода, зернисто-клеточная опухоль Абрикосова и различные метастатические опухоли^[6].

Патогенез плоскоклеточного рака пищевода представляет собой сложное взаимодействие генетических, экологических факторов и образа жизни. Хроническое раздражение и воспаление, вызванные курением, употреблением алкоголя, горячими напитками и неправильным питанием, повреждают слизистую оболочку пищевода. Это хроническое воспаление в сочетании с воздействием канцерогенов приводит к генетическим изменениям, таким как мутации в генах-супрессорах опухолей (например, p53) и онкогенах (например, ген циклина D1), что нарушает нормальную регуляцию клеточного цикла и способствует неконтролируемому росту клеток. По мере накопления генетических повреждений в эпителии пищевода развиваются диспластические изменения, характеризующиеся аномальной морфологией клеток и нарушением структуры ткани. Дисплазия высокой степени может прогрессировать в рак in situ, когда раковые клетки остаются в пределах эпителиального слоя. В конечном итоге раковые клетки преодолевают базальную мембрану и прорастают в более глубокие слои стенки пищевода (подслизистый и мышечный), что позволяет опухоли расти и распространяться на соседние структуры. По мере роста опухоли клетки могут проникать в лимфатическую систему или кровоток, приводя к метастазированию в регионарные лимфатические узлы и отдалённые органы, например, печень, лёгкие и кости^[7].

В отличие от этого, патофизиологический механизм развития аденокарциномы пищевода связан с повторяющимся воздействием желудочной кислоты на нижний отдел пищевода вследствие хронической гастроэзофагеальной рефлюксной болезни. Это приводит к замещению нормального плоского эпителия метаплазированным цилиндрическим эпителием, то есть к развитию пищевода Барретта. Метаплазированный эпителий может последовательно подвергаться диспластическим изменениям, которые также классифицируются как низкой или высокой степени в зависимости от выраженности клеточных аномалий. Дисплазия высокой степени способна прогрессировать в инвазивную аденокарциному, при которой раковые клетки прорастают в подлежащие слои стенки пищевода^[7].

НЭО пищевода развиваются из энтерохромаффинных и других нейроэндокринных клеток, расположенных в стенке пищеварительного тракта. В норме эти клетки регулируют выделение гормонов и пептидов. Патогенез опухолей связан с сочетанием генетических мутаций, эпигенетических изменений и нарушениями ключевых сигнальных путей, что приводит к неконтролируемому размножению, выживанию клеток и усиленной секреции гормонов. Ключевую роль играют мутации в генах (таких как MEN1, DAXX, ATRX) и нарушения в mTOR-сигнальном пути, которые дестабилизируют нормальный контроль клеточного цикла и апоптоз. Опухоли часто производят избыточное количество биологически активных веществ, таких как серотонин, гастрин или вазоактивный интестинальный пептид. Когда опухоли являются функционально активными, это приводит к развитию характерных клинических синдромов, наиболее известным из которых является карциноидный синдром^[8].

Гастроинтестинальные стромальные опухоли представляют собой мезенхимальные новообразования, возникающие из интерстициальных клеток Кахаля. Патогенез заболевания в большинстве случаев (до 80—90 %) напрямую связан с активирующими мутациями в генах KIT или PDGFRA, которые приводят к конститутивной активации тирозинкиназного сигнального пути и неконтролируемой пролиферации клеток. Метастазирование происходит преимущественно гематогенным путём в печень и по брюшине^[9].

Рак пищевода занимает одиннадцатое место по распространённости среди всех онкологических заболеваний и является седьмой по частоте причиной смерти от рака в мире. Это заболевание носит эндемический характер во многих регионах, особенно в странах третьего мира, где оно стоит на четвёртом месте среди причин онкологической смертности. Показатели заболеваемости существенно варьируются в глобальном масштабе. Наиболее высокие уровни заболеваемости регистрируются в Восточной Азии, а также в Южной и Восточной Африке, в то время как самые низкие показатели наблюдаются в Западной и Северной Африке, а также в Центральной Америке, и эта тенденция характерна как для мужчин, так и для женщин. Что касается демографического распределения, рак пищевода значительно чаще встречается у мужчин, чем у женщин. В мировом масштабе заболеваемость среди мужчин выше в два-три раза, а в США этот показатель превышает женский более чем в четыре раза. Заболеваемость резко возрастает с возрастом, достигая пика к 60 годам жизни. Рак пищевода примерно в 20 раз чаще диагностируется у людей старше 65 лет по сравнению с лицами моложе этого возраста. Медианный возраст на момент постановки диагноза составляет 68 лет. В России в 2022 году было диагностировано 7139 новых случаев^[3][10].

НЭО пищевода относятся к крайне редким заболеваниям, составляя лишь от 0,4 до 2 % всех опухолей пищевода и около 0,04 % от общего числа НЭО^[11].

Гастроинтестинальные стромальные опухоли составляют менее 1 % от всех опухолей желудочно-кишечного тракта, при этом доля опухолей, локализованных в пищеводе, по оценкам, колеблется от 0,7 до 5 % от общего числа этих опухолей^[12].

ЗОП пищевода на ранних стадиях часто протекает бессимптомно, маскируясь под распространённые состояния, такие как диспепсия или гастроэзофагеальный рефлюкс, что ведёт к поздней диагностике. Первым клинически значимым проявлением обычно становится дисфагия — затруднение глотания, которое свидетельствует о том, что опухоль уже значительно сузила просвет органа. Дисфагия прогрессирует от затруднения при проглатывании твёрдой пищи до полной непроходимости, когда пациент не может проглотить даже жидкость. Параллельно развиваются другие ключевые симптомы: немотивированная потеря веса из-за нарушения питания, боли за грудиной, усиливающиеся при глотании или становящиеся постоянными (что указывает на прорастание опухоли), а также регургитация и повышенное слюноотделение. К поздним проявлениям относятся осиплость голоса при поражении возвратного гортанного нерва, лёгочные симптомы (кашель, пневмонии) вследствие аспирации или формирования свищей, а также признаки хронической или острой кровопотери. В среднем от появления первых неспецифических жалоб до обращения за медицинской помощью проходит 2—4 месяца, что связано со стёртостью начальной картины и частым наличием у пациентов сопутствующих заболеваний, отвлекающих внимание^[3].

НЭО пищевода, как правило, являются нефункционирующими, то есть не продуцируют избыток гормонов и не вызывают специфических паранеопластических синдромов. Для этих новообразований характерен медленный рост и относительно низкий потенциал к метастазированию, в том числе и в регионарные лимфатические узлы. Из-за своего вялотекущего характера такие опухоли долгое время могут не иметь выраженной клинической симптоматики и нередко обнаруживаются случайно в ходе эндоскопического обследования по другому поводу. Основные симптомы, когда они появляются, неспецифичны и аналогичны проявлениям других опухолей пищевода. К ним относятся дисфагия, боли за грудиной и необъяснимая потеря массы тела^[4].

Эзофагогастродуоденоскопия: эндоскопическая картина ЗОП разнообразна и зависит от преобладающего типа роста опухоли. Наиболее часто встречаются три основные макроскопические формы. Полиповидная, или экзофитная, форма представляет собой чётко ограниченное, бугристое образование на широком основании, которое значительно выбухает в просвет органа; для неё характерна изъязвлённая, некротизированная и легко кровоточащая поверхность. Изъязвлённая форма визуализируется как глубокий язвенный дефект с неровными, подрытыми и плотными краями, дно которого покрыто фибрином и детритом. Инфильтративная, или эндофитная, форма отличается циркулярным ригидным сужением просвета пищевода за счёт плоской, белесоватой инфильтрации стенки, часто с нечёткими границами из-за подслизистого распространения опухоли^[3].

Эндоскопическая ультрасонография представляет собой наиболее точный метод для локального стадирования ЗОП, позволяя с высокой чувствительностью оценить глубину инвазии первичной опухоли в слои стенки (Т-стадирование) и обнаружить увеличенные периэзофагеальные лимфатические узлы (N-стадирование). К ультразвуковым признакам, указывающим на возможное злокачественное или воспалительное поражение лимфатического узла, относятся его увеличенный размер, гипоэхогенная (тёмная) внутренняя структура, однородность строения, а также чёткие, округлые контуры^[3].

Компьютерная томография органов грудной клетки и брюшной полости является важным методом диагностики при ЗОП. Её основная задача — исключить наличие отдалённых метастазов, в первую очередь в лёгких и печени. Кроме того, КТ помогает оценить возможное прорастание опухоли в соседние анатомические структуры, такие как аорта, трахея или перикард, что критически важно для определения распространённости местного процесса и планирования лечения^[10].

Позитронно-эмиссионная томография позволяет выявить отдалённые метастазы при ЗОП^[3].

Рентгенологическое исследование пищевода с бариевой взвесью позволяет выявить протяжённость опухолевого поражения и опухолевый стеноз пищевода^[10].

Гистологическое исследование биоптата опухоли:

• при плоскоклеточном раке пищевода в плоском эпителии последовательно развиваются диспластические изменения: увеличиваются и темнеют ядра клеток, нарушается их правильное расположение. Дисплазия классифицируется как низкой или высокой степени в зависимости от выраженности этих аномалий. На этой стадии изменения затрагивают всю толщу эпителия, но базальная мембрана остаётся неповреждённой. По мере прогрессирования раковые клетки преодолевают базальную мембрану и прорастают в подлежащие слои стенки пищевода. Опухолевые клетки формируют пласты, гнёзда или располагаются поодиночке, демонстрируя разную степень кератинизации (ороговения). Гистологическая градация плоскоклеточного рака основана на уровне кератинизации, ядерного полиморфизма и митотической активности. Высокодифференцированные опухоли имеют выраженное ороговение и низкую митотическую активность, тогда как низкодифференцированные — минимальное ороговение и высокую активность деления клеток^[7];
• аденокарцинома пищевода в подавляющем большинстве случаев развивается на фоне метаплазии эпителия, известной как пищевод Барретта. Аденокарциномы, развивающиеся из слизистой оболочки пищевода Барретта, как правило, имеют высокую или умеренную степень дифференцировки и представлены хорошо сформированными тубулярными или папиллярными структурами. В низкодифференцированных аденокарциномах железистые структуры составляют менее половины опухолевой ткани, тогда как в недифференцированных формах железистые структуры полностью отсутствуют^[7];
• НЭО:
  • высокодифференцированные НЭО обычно имеют небольшие размеры, полиповидную форму, плотную структуру и отличаются медленным ростом. Они часто прорастают всю толщу стенки органа и могут распространяться в лимфатическую систему и прилежащую брыжейку. Гистологически НЭО состоят из мономорфных округлых клеток с обильной эозинофильной цитоплазмой и характерным хроматином «соль-и-перец», митозы редки. Архитектоника опухоли может быть солидной, железистой, трабекулярной или смешанной на фоне богатой васкуляризации стромы с низким ядерно-цитоплазматическим соотношением. Иммуногистохимически они экспрессируют цитокератины, хромогранин A, синаптофизин, соматостатиновые рецепторы и различные гормональные рецепторы^[8];
  • для низкодифференцированных НЭО характерны полиморфные клетки с частыми митозами, участками некроза, высоким ядерно-цитоплазматическим соотношением и выраженной клеточной атипией. В зависимости от количества цитоплазмы выделяют мелкоклеточный и крупноклеточный типы^[8];
• опухоль Абрикосова: при микроскопическом исследовании опухоль представлена двумя типами клеток: полигональными (эпителиоподобными) и вытянутыми веретенообразными. Клетки обладают обильной эозинофильной (розоватой при окраске) гранулярной цитоплазмой, в которой содержатся фаголизосомы. Ядра клеток мелкие, пикнотичные (то есть плотные и интенсивно окрашенные вследствие конденсации хроматина) и расположены центрально^[6];
• гастроинтестинальная стромальная опухоль пищевода: в большинстве случаев гастроинтестинальные стромальные опухоли пищевода имеют веретеноклеточное строение, характеризуются умеренной клеточностью и демонстрируют слабый или умеренный ядерный полиморфизм. Для них может быть характерно палисадное расположение ядер, создающее сходство с опухолями периферических нервных оболочек. Эпителиоидный тип строения при данном типе опухолей пищевода встречается значительно реже, чем веретёноклеточный. Данный гистологический вариант более типичен для опухолей, локализованных в зоне пищеводно-желудочного перехода^[6];
• меланома пищевода: типичная гистологическая картина первичной меланомы пищевода включает несколько ключевых признаков. Обязательным критерием является наличие опухолевого компонента на границе эпителия и собственной пластинки слизистой оболочки. В большинстве случаев (около 85 %) в опухолевых клетках выявляется меланиновая пигментация, хотя бы очагово. Преобладающим морфологическим типом являются эпителиоидные клетки; веретёноклеточный вариант встречается реже. Характерным, хотя и не постоянным (примерно в 32 % случаев), признаком является педжетоидное распространение — проникновение атипичных меланоцитов в виде единичных клеток и мелких гнёзд в вышележащие слои плоского эпителия. Опухоль часто демонстрирует высокую митотическую активность и может иметь участки некроза^[13].

Дифференциальная диагностика ЗОП проводится со следующими заболеваниями^[7][10]:

• гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь;
• эозинофильный эзофагит;
• нарушения моторики пищевода (ахалазия, диффузный спазм пищевода, пищевод «щелкунчика»);
• доброкачественные стриктуры пищевода;
• инфекционный эзофагит (вирусный, грибковый, бактериальный);
• туберкулёз пищевода;
• лейомиома пищевода;
• дивертикулы пищевода.

К хирургическим осложнениям при ЗОП относятся^[7]:

• лёгочные осложнения (ателектаз, пневмония, острый респираторный дистресс-синдром);
• несостоятельность анастомоза;
• кардиологические осложнения (аритмии, инфаркт миокарда);
• хилоторакс;
• повреждение возвратного гортанного нерва;
• дисфагия и стриктуры;
• рефлюкс и демпинг-синдром;
• нутритивные дефициты;
• психологические проблемы и снижение качества жизни.

Лучевая терапия при раке пищевода сопряжена с рядом ранних и поздних осложнений. К наиболее частым ранним побочным эффектам относится острый лучевой эзофагит, вызывающий боль и затруднение глотания. Также характерны лучевой дерматит и выраженная астения^[7].

К поздним осложнениям, развивающимся спустя месяцы или годы, относятся стриктуры (рубцовые сужения) пищевода, перфорации и свищи, а также лучевые повреждения лёгких — пневмонит и фиброз, требующие длительной реабилитации^[7].

Лечение ЗОП осуществляется через комплексный подход, основанный на гистологическом типе рака, его стадии и общем состоянии пациента. Основным радикальным методом на ранних стадиях является хирургическая операция — эзофагэктомия. При местнораспространённых формах стандартом стала неоадъювантная химиолучевая терапия с последующим хирургическим вмешательством. Для пациентов с неоперабельными опухолями или противопоказаниями к операции методом выбора служит радикальная химиолучевая терапия. При метастатическом раке применяется системная терапия, включающая химиотерапию и современную иммунотерапию, а для паллиативного контроля симптомов (прежде всего дисфагии) широко используются эндоскопическое стентирование, лазерная деструкция и лучевая терапия^[3][7].

После радикального лечения рака пищевода всем пациентам показано пожизненное диспансерное наблюдение с целью раннего выявления рецидива, метастазов или новых опухолей. Стандартная программа включает регулярные обследования с разной периодичностью. Пациентам, перенёсшим хирургическую операцию или химиолучевую терапию, в первые два года рекомендовано проходить осмотр каждые 3—6 месяцев, в последующие 3—5 лет — каждые 6—12 месяцев, а затем — ежегодно^[3].

Объём каждого контрольного обследования включает несколько обязательных процедур. Сбор жалоб и физикальный осмотр позволяют оценить общее состояние. Эзофагогастродуоденоскопия, впервые проводимая через три месяца после операции, а затем дважды в год в течение трёх лет и далее ежегодно до пяти лет, необходима для визуального контроля зоны анастомоза и слизистой оболочки. Для больных после эндоскопической резекции раннего рака установлен более интенсивный эндоскопический контроль: эзофагогастродуоденоскопия выполняется каждые три месяца в первый год, каждые шесть месяцев на второй и третий годы, далее — ежегодно. Ультразвуковое исследование органов брюшной полости и малого таза выполняется каждые 3—6 месяцев для скрининга метастазов. Рентгенография органов грудной клетки назначается каждые полгода для исключения лёгочных метастазов. Компьютерная томография грудной и брюшной полости с контрастированием проводится каждые 6—12 месяцев после лечения для детальной оценки лимфатических узлов и паренхиматозных органов. Конкретная частота и набор методов могут корректироваться врачом-онкологом индивидуально в зависимости от исходной стадии, типа опухоли и риска прогрессирования^[3].

С целью профилактики развития рака пищевода рекомендована диета, исключающая термическое и механическое повреждение слизистой пищевода, отказ от курения и алкоголя, своевременное лечение фоновых и предопухолевых заболеваний, в том числе с применением внутрипросветных эндоскопических вмешательств^[3].