Лимфома

История изучения лимфом началась в 1832 году с работы Томаса Ходжкина, который описал неизвестное ранее заболевание лимфатических узлов и селезёнки, впоследствии названное его именем. На основе тщательного вскрытия и корреляции с клиническими наблюдениями, он выделил это состояние среди более распространённых причин лимфаденопатии, таких как туберкулёз и сифилис. Работа Ходжкина была забыта на поколение, пока Сэмюэл Уилкс в 1856 году не подтвердил его наблюдения и не ввёл эпоним «болезнь Ходжкина». На рубеже веков, с развитием методов окрашивания, Штернберг и Дороти Рид независимо друг от друга дали полное микроскопическое описание заболевания, выделив диагностические гигантские клетки (клетки Березовского — Рид — Штернберга), что окончательно отделило эту патологию от туберкулёза^[4].

Параллельно шло формирование понятия о неходжкинских лимфомах. Рудольф Вирхов в 1864 году ввёл термин «лимфосаркома» для обозначения «алейкемических» форм лейкоза, однако появление термина «псевдолейкемия» породило путаницу, которая сохранялась десятилетиями. Лишь в 1925 году Брилл и Симмерс чётко описали фолликулярную (нодулярную) лимфому, признав её злокачественную природу. Важной вехой стала классификация Раппапорта 1956 года, разделившая лимфомы на основе цитологии и наличия или отсутствия нодулярности. В последующие десятилетия были идентифицированы отдельные клинико-патологические сущности: лимфома Беркитта (1958), лимфобластная лимфома, MALT-лимфома и Т-клеточный лейкоз/лимфома взрослых^[4].

Ключевым прорывом в понимании биологии лимфом стало внедрение иммунофенотипирования в 1972 году, позволившее определять В- или Т-клеточную природу опухоли. Ещё более глубокое понимание пришло с развитием молекулярной генетики: открытие хромосомных транслокаций и клонирование онкогенов раскрыло механизмы развития опухоли. Выяснилось, что в основе многих лимфом лежат мутации при перестройке генов иммуноглобулинов или Т-клеточных рецепторов, которые приводят к дисрегуляции ключевых онкогенов: C-MYC при лимфоме Беркитта, BCL-2 при фолликулярной лимфоме и BCL-1 при мантийноклеточной лимфоме^[4].

Лимфомы классифицируются на ходжскинские, составляющие 10 %, и неходжкинские лимфомы, составляющие 90 % от всех лимфом^[3].

Согласно классификации лимфом Всемирной организации здравоохранения пятого пересмотра выделяют следующие типы лимфом^[5]:

• неходжскинские лимфомы:
  • В-клеточные лимфомы:
    • фолликулярная лимфома;
    • диффузная крупноклеточная В-клеточная лимфома;
    • мантийноклеточная лимфома;
    • В-клеточная лимфома маргинальной зоны:
      • экстранодальная (MALT-типа);
      • нодальная (моноцитоидная);
      • селезёночная маргинальной зоны;
    • лимфоплазмоцитарная лимфома;
    • лимфома Беркитта;
    • первичная выпотная лимфома;
  • связанные В-клеточные заболевания:
    • В-клеточный пролимфоцитарный лейкоз;
    • волосатоклеточный лейкоз;
    • В-клеточный хронический лимфоцитарный лейкоз или лимфома из малых лимфоцитов;
    • плазмоцитома;
  • Т-клеточные лимфомы:
    • периферическая Т-клеточная лимфома;
    • грибовидный микоз;
    • бластная NK-клеточная лимфома;
    • экстранодальная NK/T-клеточная лимфома;
    • Т-клеточная лимфома, ассоциированная с энтеропатией;
    • гепатолиенальная Т-клеточная лимфома;
    • Т-клеточная лимфома, подобная подкожному панникулиту;
    • ангиоиммунобластная Т-клеточная лимфома;
    • ангиоцентрическая лимфома;
    • Т-клеточная лимфома/лейкоз взрослых;
    • первичные кожные CD30-позитивные Т-клеточные лимфопролиферативные заболевания;
    • анапластическая крупноклеточная лимфома;

• лимфома Ходжкина:
  • классическая лимфома Ходжкина подразделяется на следующие 4 подтипа:
    • нодулярный склероз;
    • смешанно-клеточный вариант;
    • лимфоидное истощение;
    • богатая лимфоцитами;
  • нодулярная лимфома Ходжкина с лимфоидным преобладанием.

Различные средовые, инфекционные и генетические факторы предрасполагают к развитию лимфом^[3]:

• профессиональные онкогенные факторы: гербициды и пестициды;
• инфекционные агенты: к ним относятся Helicobacter pylori (MALT-лимфома), Borrelia burgdorferi, Chlamydia psittaci, Campylobacter jejuni, Т-лимфотропный вирус человека, вирус гепатита C, (лимфоплазмоцитарная лимфома, диффузная крупноклеточная В-клеточная лимфома и лимфома маргинальной зоны), герпесвирус человека 8 типа (первичная выпотная лимфома и болезнь Кастлемана). Хроническая стимуляция лимфоидной ткани также повышает риск развития лимфомы. Персистирующая инфекция такими вирусами, как вирус Эпштейна — Барр и цитомегаловирус, также предрасполагает к развитию лимфомы;
• * иммунодефицит: ВИЧ-инфекция, реципиенты трансплантатов и пациенты с генетическими нарушениями иммунитета (тяжёлый комбинированный иммунодефицит и общая вариабельная иммунная недостаточность).
• лекарственные препараты: ингибиторы фактора некроза опухоли-альфа ассоциированы, в частности, с Т-клеточной лимфомой. Хроническая иммуносупрессия у пациентов после трансплантации (как реципиентов солидных органов, так и реципиентов костного мозга) увеличивает риск лимфомы;
• аутоиммунные заболевания: воспалительные заболевания кишечника (ассоциированная с энтеропатией лимфома), ревматоидный артрит и синдром Шёгрена (диффузная крупноклеточная В-клеточная лимфома).
• географическое расположение: заболеваемость экстранодальной NK/T-клеточной лимфомой высока в Южной Азии и некоторых частях Латинской Америки.

Центральным звеном патогенеза неходжкинских лимфом является взаимодействие двух ключевых механизмов: иммуносупрессии и хронической антигенной стимуляции. Иммуносупрессия, особенно подавление функции Т-клеток при таких состояниях как ВИЧ-инфекция или трансплантация органов, приводит к потере контроля над латентными вирусами, в первую очередь вирусом Эпштейна — Барр, что позволяет ему запускать неконтролируемую пролиферацию и злокачественную трансформацию В-клеток. Параллельно хроническая антигенная стимуляция, вызванная инфекционными агентами или аутоиммунными процессами, заставляет лимфоциты постоянно делиться. Каждый акт деления повышает вероятность случайной генетической поломки, особенно в процессе перестройки генов иммуноглобулинов. В некоторых случаях вирус не только стимулирует пролиферацию, но и внедряет свой генетический материал в ДНК клетки-хозяина, напрямую превращая её в злокачественную. Результатом этих процессов становится злокачественная трансформация лимфоцитов, которые как бы «застывают» на определённой стадии своего развития. Генетической основой заболевания являются хромосомные транслокации, обнаруживаемые в подавляющем большинстве случаев неходжкинских лимфом. Эти перестройки нарушают работу генов, либо активируя онкогены, заставляющие клетку бесконечно делиться, либо отключая гены-супрессоры, которые в норме сдерживают опухолевый рост^[6].

Классическая лимфома Ходжкина происходит из В-клеток герминативного центра, однако опухолевые клетки утрачивают свой В-клеточный фенотип. Они несут клональные перестройки генов иммуноглобулинов, которые становятся нефункциональными, и теряют экспрессию В-клеточного рецептора. В норме это должно приводить к апоптозу, но клетки «спасаются» от гибели благодаря дополнительным онкогенным нарушениям. Ключевая особенность заболевания заключается в том, что опухолевые клетки составляют лишь небольшой процент от массы поражения, тогда как основная часть представлена реактивным микроокружением: лимфоцитами, эозинофилами, макрофагами и другими клетками, которые поддерживают рост опухоли. Опухолевые клетки активно взаимодействуют с микроокружением и избегают иммунного ответа за счёт нескольких механизмов. Они снижают презентацию антигенов через молекулы главного комплекса гистосовместимости, увеличивают экспрессию лигандов PDL1/2, которые истощают противоопухолевые Т-клетки, и подавляют активность естественных киллеров. В результате вокруг опухолевых клеток формируется микроокружение с преобладанием иммуносупрессивных CD4+ Т-клеток и макрофагов, тогда как цитотоксические CD8+ Т-клетки практически отсутствуют вблизи них. Понимание этих механизмов легло в основу применения иммунотерапии блокаторами контрольных точек^[7][8].

Мировая ежегодная заболеваемость лимфомой Ходжкина составляет 2—3 случая на 100 000 населения в год. В России заболеваемость составляет 2,2 случая на 100 000 населения в год, а смертность достигает 0,61 случая на 100 000 населения в год. Для заболевания характерно бимодальное возрастное распределение: первый пик заболеваемости приходится на возраст 20—40 лет, а второй пик наблюдается у людей старше 60 лет. Среди детей 85 % случаев приходится на мальчиков, тогда как в возрастной группе 16-35 лет среди заболевших преобладают женщины^[7][9].

По данным GLOBOCAN, в 2018 году в мире было зарегистрировано 509 600 новых случаев неходжкинской лимфомы, что составило 2,8 % от всех онкологических заболеваний. Мировой стандартизованный показатель заболеваемости составляет 6,7 случаев на 100 000 среди мужчин и 4,7 среди женщин. Наблюдаются значительные различия в зависимости от уровня развития стран: в странах с высоким индексом человеческого развития заболеваемость достигает 7,8 на 100 000 у мужчин и 5,6 у женщин, тогда как в странах со средним и низким уровнем — 4,3 и 2,9 соответственно. Заболеваемость различными подтипами неходжкинской лимфомы также имеет географические особенности: фолликулярная лимфома чаще встречается в западных странах, тогда как Т-клеточные лимфомы более распространены в Азии. Пик заболеваемости приходится на возраст 65—74 лет, средний возраст на момент диагностики — 67 лет. Среди детей неходжкинские лимфомы составляют около 7 % всех злокачественных заболеваний с распространённостью 10—20 случаев на миллион. Доля лимфом увеличивается с возрастом: от 4 % у детей 1—4 лет до 25 % у подростков 15—19 лет. Среди заболевших преобладают лица мужского пола и белой расы^[10][11].

Клинические проявления лимфом как ходжскинского, так и неходжскинского типов во многом сходны и определяются локализацией и распространённостью опухолевого процесса. Наиболее частым проявлением является безболезненное увеличение периферических лимфатических узлов, которые могут быть плотными на ощупь и спаянными между собой. При этом лимфаденопатия может носить как регионарный, так и генерализованный характер, причём при неходжскинских лимфомах чаще встречается множественное поражение узлов с быстрым прогрессированием^[3][9].

Обязательной оценки требуют так называемые В-симптомы, отражающие системное действие опухоли: лихорадка выше 38°С на протяжении не менее трёх дней подряд без признаков инфекционного воспаления, обильные ночные поты и необъяснимая потеря веса более чем на 10 % от исходного за последние полгода. Для лимфомы Ходжкина особенно характерна интермиттирующая лихорадка с чередованием лихорадочных и безлихорадочных периодов, а также упорный кожный зуд, который может достигать интенсивности, приводящей к расчёсам. При массивном поражении лимфоузлов средостения, что особенно характерно для лимфобластных лимфом и нодулярного склероза при лимфоме Ходжкина, развивается синдром сдавления верхней полой вены, проявляющийся отёчностью лица и шеи, одышкой, кашлем и чувством распирания в груди. Абдоминальная локализация, более свойственная некоторым агрессивным неходжскинским лимфомам, может сопровождаться болями в животе, тошнотой, запорами или синдромом мальабсорбции. Экстранодальные поражения встречаются значительно чаще при неходжскинских лимфомах и могут затрагивать любые органы: желудочно-кишечный тракт, кожу, костный мозг, центральную нервную систему, миндалины и другие лимфоидные структуры кольца Вальдейера, что обуславливает чрезвычайное разнообразие клинических проявлений заболевания^[9][11][12].

Клинический анализ крови: возможно явления анемии, тромбоцитопении, панцитопении, лимфоцитоза и тромбоцитоза^[11].

Дополнительно проводятся биохимический анализ крови, коагулограмма и клинический анализ мочи с целью исключения сопутствующей патологии^[9].

Гистологическое исследование биоптата опухоли^[11][12]:

• лимфома Ходжкина: нодулярный склероз характеризуется частично нодулярным рисунком роста с наличием фиброзных тяжей и воспалительным фоном. Клетки Березовского — Рид — Штернберга встречаются редко, однако более распространены лакунарные клетки. Смешанно-клеточный вариант демонстрирует диффузный или нечётко нодулярный характер роста без склеротических тяжей на воспалительном фоне, может присутствовать мелкоочаговый интерстициальный фиброз, при этом классические диагностические клетки Березовского — Рид — Штернберга встречаются часто. Богатый лимфоцитами вариант обычно имеет нодулярный характер роста на фоне воспалительного инфильтрата, состоящего преимущественно из лимфоцитов, с редким отсутствием эозинофилов или нейтрофилов. Клетки Рид — Берёзовского — Штернберга и мононуклеарные клетки Ходжкина обычно присутствуют. Вариант с лимфоидным истощением характеризуется диффузным гипоцеллюлярным рисунком роста с увеличенными зонами фиброза, некроза и небольшим количеством воспалительных клеток, клетки Рид — Берёзовского — Штернберга обычно присутствуют. Нодулярная лимфома Ходжкина с лимфоидным преобладанием характеризуется общей нодулярной архитектурой с наличием LP-клеток на фоне малых В-лимфоцитов, фолликулярных дендритных клеток и фолликулярных Т-лимфоцитов;
• неходжкинская лимфома: основными гистологическими типами неходжкинских лимфом являются фолликулярный и диффузный тип. Фолликулярная лимфома характеризуется фолликулярным рисунком, при котором по всему лимфатическому узлу наблюдается равномерная нодулярность с небольшими вариациями в размере и форме фолликулов. Диффузный паттерн представляет собой стирание нормальной архитектуры лимфатического узла за счёт инфильтрации малыми лимфоцитами.

Компьютерная томография, магнитно-резонансная томография и позитронно-эмиссионная томография используются для стадирования заболевания и исключения сопутствующей патологии^[11][12].

Дифференциальная диагностика лимфомы проводится со следующими заболеваниями^[3]:

• туберкулёз;
• саркоидоз;
• болезнь Бехчета.

Осложнения лимфомы Ходжкина включают паранеопластические синдромы: лимбический энцефалит, первичный ангиит центральной нервной системы, мозжечковую дегенерацию и POEMS-синдром (полинейропатия, органомегалия, эндокринопатия, моноклональная плазмоклеточная пролиферация и изменения кожи)^[3].

Осложнения неходжкинских лимфом включают трансформацию индолентных лимфом, таких как фолликулярная лимфома и лимфома маргинальной зоны, в более агрессивные формы, например, в диффузную крупноклеточную В-клеточную лимфому^[3].

Лечение лимфом определяется типом опухоли, стадией, возрастом и состоянием пациента. Основу терапии составляет иммунохимиотерапия: при агрессивных неходжкинских лимфомах чаще применяется режим R-CHOP, при лимфоме Ходжкина — схемы ABVD или BEACOPP. Активно внедряются таргетные препараты, например, ингибиторы контрольных точек, что повышает эффективность и снижает токсичность. Лучевая терапия используется при локализованных формах или для закрепления эффекта, но у детей её применение ограничивают. При рецидивах и резистентных формах показана высокодозная химиотерапия с трансплантацией стволовых клеток. Для индолентных лимфом без прогрессирования возможна тактика активного наблюдения^[9][11][12].

Прогноз определяется типом опухоли, стадией и факторами риска. Пятилетняя выживаемость при локализованных стадиях достигает 90 %, при распространённых — около 60 %. Индолентные лимфомы позволяют жить 6-10 лет, но могут трансформироваться в агрессивные формы. Наихудший прогноз — при Т-клеточных лимфомах и на фоне иммунодефицитов^[11][12].

Пациенты с лимфомой наблюдаются у гематолога. Диспансерное наблюдение включает тщательный сбор жалоб, клинический осмотр пациента, рентгенографию органов грудной клетки, ультразвуковое исследование брюшной полости и периферических лимфатических коллекторов^[9].

Не разработана^[9].