Врождённая гипофибриногенемия

Заболевание было впервые описано в 1920 году с предполагаемой распространённостью около 1 на 1 000 000 человек. Согласно ежегодному глобальному опросу Всемирной федерации гемофилии 2010 года, который включал данные из 106 стран, дефициты фибриногена составляют 7 % случаев редких нарушений свёртываемости крови и встречаются чаще у женщин, чем у мужчин. В популяциях, где распространены близкородственные браки, частота афибриногенемии, как и других аутосомно-рецессивных коагулопатий, повышена^[2][3].

Известно более 25 мутаций фибриногена, ассоциированных с ВГ. Некоторые из них не приводят к поражению печени. Эти мутации затрагивают гены FGA, FGB или FGG, изменяя нуклеотидную последовательность и аминокислотный состав белка, который представлен в стандартной трёхбуквенной нотации. В случаях сдвига рамки считывания возникает преждевременный стоп-кодон, что приводит к синтезу укороченной полипептидной цепи. Также встречаются делеции и вставки. К 2016 году было идентифицировано шесть мутаций, вызывающих внутриклеточное накопление мутированного фибриногена, что приводит к поражению печени и может способствовать развитию цирроза^[1][4][5].

Люди с ВГ часто не проявляют симптомов заболевания, и его выявляют либо при рутинном лабораторном обследовании, либо когда болезнь диагностируют у близких родственников с симптоматической ВГ. Исследования показывают, что среди членов семьи с идентичной мутацией ВГ у некоторых людей не развиваются симптомы, в то время как в симптоматичных случаях они проявляются обычно только в зрелом возрасте. Клиническая картина может варьироваться в зависимости от наличия поражения печени ^[1].

Люди с ВГ без поражения печени обычно менее симптоматичны, так как концентрация фибриногена у них обычно достаточно высока для предотвращения спонтанных кровотечений. У тех пациентов, у кого особенно низкий уровень концентрации фибриногена в крови (<0,5 грамма/литр), могут спонтанно развиваться серьёзные кровотечения. В зависимости от уровня фибриногена у женщин с этим заболеванием могут также наблюдаться обильные кровотечения во время родов и в послеродовом периоде; в редких случаях может повышаться риск выкидышей. Кроме того, пациенты с этим расстройством могут столкнуться с тромбообразованием, включая тромбоз крупных артерий у относительно молодых людей, имеющих высокие риски сердечно-сосудистых заболеваний. Тромбы, образующиеся у этих пациентов, нестабильны, имеют тенденцию к эмболии и могут привести к тромбоэмболическим явлениям, таким как тромбоэмболия лёгочной артерии. Как кровотечения, так и тромбообразования могут происходить в разные периоды времени или даже одновременно у одного^[6].

Диагноз гипофибриногенемии устанавливается при снижении уровня фибриногена в плазме крови менее 1,5 г/л, что подтверждается как иммунологическими методами (например, иммуноэлектрофорезом), так и функциональными (основанными на способности фибриногена к свёртыванию). Соотношение иммунологически определённого фибриногена к функциональному должно составлять ~1,0, что оценивается с помощью тестов на частичное тромбопластиновое время, активированное частичное тромбопластиновое время, тромбиновое время и время рептилазного теста. Эти тесты позволяют дифференцировать гипофибриногенемию от гиподисфибриногенемии — более тяжёлого состояния, при котором концентрация фибриногена в плазме также снижен, но часть молекул обладает функциональными нарушениями. У пациентов с гиподисфибриногенемией соотношение иммунологически/функционально определённого фибриногена во всех указанных тестах, как правило, составляет <0,7. При наличии возможностей рекомендуется дополнительное исследование, включающее молекулярно-генетический анализ генов фибриногена и белковых цепей на предмет мутаций, а также специализированные исследования стабильности и лизиса индуцированных in vitro сгустков крови^[6].

Диагностика болезни накопления фибриногена требует проведения биопсии печени и выявления иммунологически детектируемых включений фибриногена в гепатоцитах^[4].

Рекомендуемое лечение бессимптомной ВГ зависит от вероятности развития кровотечений и/или тромбообразования, что определяется анамнезом пациента. В идеале определение точной мутации, вызывающей заболевание, и склонности этого типа мутации к развитию таких осложнений может быть полезным. У пациенты с уровнем фибриногена >1,0 г/л обычно не развиваются кровотечения или тромбообразование. Людям с уровнем фибриногена от 0,5 до 1,0 г/л необходимо проводить дополнительное введение фибриногена, предпочтительно с использованием концентрата фибриногена, полученного из плазмы, чтобы поддерживать концентрация фибриногена >1 г/л перед крупными операциями. Людям с уровнем фибриногена <0,5 г/л необходимо проводить дополнительное введение фибриногена для поддержания уровня фибриногена. Транексамовую кислоту можно использовать вместо дополнительного введения фибриногена как профилактическое средство перед незначительными операциями и для лечения незначительных эпизодов кровотечений^[6].

Индивиды с гипофибриногенемией, страдающие эпизодами тромбообразования, также должны лечиться в специализированных центрах, занимающихся лечением гемофилии. Рекомендуется применять антитромбоцитарные средства и обучать пациентов методам профилактики тромбообразования в ситуациях высокого риска (например, при длительных поездках или полётах). Для лечения острых эпизодов венозного тромбообразования следует использовать низкомолекулярный гепарин в зависимости от личной и семейной истории тромбозов. Профилактическое лечение перед незначительными операциями должно исключать дополнительное введение фибриногена и использовать антикоагулянтные меры. Перед крупной операцией дополнительное введение фибриногена следует использовать только в случае серьёзных кровотечений; в противном случае рекомендуется профилактическое антикоагулянтное лечение^[6].