Алкогольная болезнь печени

Выделяют 3 гистологические формы АБП^[3]:

• алкогольная жировая дистрофия печени (стеатоз);
• алкогольный гепатит, который делится на 2 формы:
  • стеатогепатит;
  • тяжёлый алкогольный гепатит;
• алкогольный цирроз.

Причиной развития АБП является избыточное употребление алкоголя, при этом различные факторы — метаболические, генетические, средовые и иммунологические — в совокупности играют роль в её возникновении, и не существует единого доминирующего предиктора алкогольного поражения печени. Среди множества факторов риска большинство исследователей выделяют принадлежность к женскому полу, наследственную предрасположенность, этническую принадлежность, дефицит массы тела или ожирение, приём некоторых гепатотоксичных препаратов, количество и длительность употребления алкоголя, тип употребляемых спиртных напитков, курение. Также ассоциированы с развитием АБП наличие сопутствующего вирусного гепатита, средовое токсико-экологическое влияние и пренатальная интоксикация. Чем больше у человека факторов риска, тем выше вероятность развития АБП^[3][4].

Патогенез АБП является сложным и охватывает разнообразные патологические процессы^[5]:

• алкоголь метаболизируется в печени с образованием активных форм кислорода, что ведёт к окислительному стрессу. Ключевую роль играет изофермент CYP2E1, усиливающий генерацию активных форм кислорода и рекрутинг лейкоцитов и звёздчатых клеток печени, что усугубляет воспаление и фиброз. Токсичные альдегиды (в частности, ацетальдегид) истощают запасы глутатиона, запускают иммунные реакции и повреждают клетки. Митохондриальная альдегиддегидрогеназа 2 обезвреживает эти альдегиды, однако мутация ALDH2*2 (частая у восточных азиатов) снижает активность фермента, что ускоряет прогрессирование АБП;
• хроническое употребление алкоголя повышает соотношение NADH/NAD+ в гепатоцитах, что нарушает бета-окисление жирных кислот и способствует стеатозу. Алкоголь усиливает экспрессию фактора транскрипции SREBP1c (который активирует синтез липидов) и подавляет активность PPARα (который регулирует транспорт и окисление жирных кислот). Кроме того, алкоголь стимулирует липолиз в жировой ткани, увеличивая приток свободных жирных кислот в печень;
• этанол индуцирует окислительный стресс в эндоплазматическом ретикулуме, что приводит к дисбалансу реакции на неправильно свёрнутые белки, усилению стресса и запуску апоптоза гепатоцитов;
• острое воздействие алкоголя стимулирует защитную аутофагию в гепатоцитах, которая удаляет повреждённые митохондрии и окисленные липиды. Однако хроническое употребление алкоголя подавляет аутофагию, что ведёт к накоплению повреждённых органелл и ускоренному старению клеток печени;
• алкоголь повышает проницаемость кишечной стенки, нарушает состав микробиоты и способствует транслокации бактерий и липополисахаридов в печень через воротную вену. Накопление липополисахаридов активирует в клетках Купфера TLR4/NF-κB-путь, усиливая продукцию провоспалительных цитокинов (TNF-α, IL-6, IL-1β) и усугубляя воспаление и фиброз;
• длительное употребление алкоголя нарушает функцию различных иммунных клеток. Нейтрофилы (под действием хемокинов CXCL1 и CXCL8) мигрируют в печень и усиливают воспаление. На Т-клетках повышаются иммунные контрольные точки PD1 и TIM3, что снижает антибактериальную защиту. Алкоголь снижает экспрессию рецептора CRIg на клетках Купфера (нарушая фагоцитоз) и индуцирует апоптоз NK-клеток, что ведёт к дисбалансу лимфоидных клеток и повышению IL-17A, который способствует стеатозу и воспалению;
• алкоголь вызывает изменения в экспрессии генов без изменения последовательности ДНК. Он подавляет активность ферментов TET, что ведёт к гиперметилированию ДНК и апоптозу гепатоцитов. Также алкоголь изменяет ацетилирование гистонов, ускоряя синтез жирных кислот. МикроРНК активно участвуют в патогенезе, регулируя ключевые ферменты метаболизма алкоголя и окислительный стресс;
• алкоголь нарушает продукцию оксида азота в синусоидальных эндотелиальных клетках печени, что ведёт к их капилляризации, дисфункции и усугубляет повреждение печени. Под действием хронического алкоголя звёздчатые клетки печени активируются, начинают экспрессировать α-гладкомышечный актин и синтезировать коллаген, что приводит к отложению внеклеточного матрикса и прогрессированию фиброза и цирроза.

Для каждой стадии АБП характерна своя гистологическая картина^[2]:

• печёночный стеатоз, который включает накопление мелких жировых капель вокруг гепатоцитов, преимущественно вокруг венул, с распространением к портальным трактам; изменённый внутриклеточный окислительно-восстановительный потенциал приводит к накоплению внутриклеточных липидов;
• при дальнейшем прогрессировании отмечаются выраженный стеатоз, некроз гепатоцитов и острое воспаление. В набухших (баллонированных) гепатоцитах формируется эозинофильный фибриллярный материал (тельца Мэллори — Денка) — эта стадия известна как алкогольный гепатит. Тяжёлая лобулярная инфильтрация нейтрофилами обильно представлена при этом состоянии, в отличие от большинства других типов гепатита, где мононуклеарные клетки локализуются вокруг портальных триад;
• конечная стадия заболевания — алкогольный цирроз, на которой фиброзные септы окружают регенераторные узелки в печени. Отложение коллагена обычно происходит вокруг терминальных печёночных вен (перивенулярный фиброз) и вдоль синусоидов, что приводит к своеобразному рисунку фиброза в виде «куриной проволоки» при алкогольном циррозе.

АБП является одной из главных причин хронических заболеваний печени в мире и ведущей причиной печёночной смертности в США. В США цирроз является 11-й ведущей причиной смерти, причём около половины случаев цирроза связаны с алкоголем. Показатель смертности от алкоголь-ассоциированного цирроза составляет 7,3 на 100 000 человек. Наблюдается сокращение гендерного разрыва за счёт увеличения числа женщин с АБП^[6].

Клинические проявления АБП зависят от стадии заболевания^[3]:

• стеатоз печени обычно протекает бессимптомно. Некоторые пациенты могут предъявлять жалобы на снижение аппетита, диспепсические расстройства, ощущение дискомфорта в верхних отделах живота после еды, тупую боль в правом подреберье;
• алкогольный гепатит представляет собой прогрессирующее воспалительно-дистрофическое поражение печени, которое может развиться на любом этапе заболевания при длительном систематическом употреблении опасных доз этанола. Алкогольный гепатит проявляется реакциями острой фазы: лихорадкой, общей слабостью, болями в суставах и мышцах. Воспалительный отёк и инфильтрация печени могут приводить к её увеличению, растяжению капсулы и появлению боли в правом подреберье. На этой стадии иногда наблюдаются отеки и увеличение объёма живота за счёт асцита разной степени выраженности. При массивном отёке печени возможно сдавление печёночных вен с развитием обратимого синдрома портальной гипертензии (асцит, увеличение селезёнки). Сдавление мелких желчных протоков может приводить к внутрипечёночному холестазу, который проявляется зудом, усиливающимся в ночное время. Больные могут жаловаться на желтушное окрашивание кожи и склер;
• алкогольный цирроз печени является терминальной стадией заболевания. При сохранённой функции печени самочувствие больных может оставаться относительно удовлетворительным. Компенсированный цирроз в значительной части случаев протекает бессимптомно или с неспецифическими жалобами: общая слабость, снижение или отсутствие аппетита, утомляемость, снижение работоспособности, диспепсические расстройства, потеря массы тела и мышечной массы (саркопения). При декомпенсации функции печени указанные жалобы усиливаются, появляются клинические признаки печёночной недостаточности: отёчно-асцитический синдром с увеличением живота, отёки нижних конечностей, желтуха, печёночная энцефалопатия, кровотечения из варикозно-расширенных вен пищевода, желудка, прямой кишки, геморрагический синдром (кровоточивость дёсен, носовые кровотечения, спонтанное появление мелких кровоизлияний на коже), инверсия сна (бессонница ночью и сонливость днём). При напряжённом асците или гидротораксе может появиться одышка при нагрузках, а также кашель в положении лёжа. У женщин детородного возраста проявлением цирроза могут быть нарушения менструального цикла вплоть до аменореи, а у мужчин — эректильная дисфункция и снижение либидо. При объективном осмотре выявляются внешние признаки длительного злоупотребления алкоголем.

У пациентов с АБП могут наблюдаться различные проявления авитаминоза, в частности дефицит тиамина, который вследствие хронического употребления алкоголя служит одним из факторов повреждения головного мозга. При хронической алкогольной интоксикации на фоне дефицита тиамина развивается синдром Вернике — Корсакова, включающий энцефалопатию Вернике (острая фаза) и корсаковский психоз (хроническая фаза). Классические симптомы энцефалопатии Вернике — офтальмоплегия, нистагм, помрачение сознания и атаксия — в большинстве случаев отсутствуют, поэтому расстройство остаётся нераспознанным^[3].

Клинический анализ крови: возможны явления макроцитоза, анемии, гиперхромии, лейкопении и тромбоцитопении, а также повышение скорости оседания эритроцитов^[3].

Биохимический анализ крови: характерно повышение активности аспартатаминотрансферазы, аланинаминотрансферазы, гамма-глутамилтрансферазы, лактатдегидрогеназы. При выраженной печёночной недостаточности может определяться повышение концентрации билирубина^[3].

Коагулограмма: характерно повышение международного нормализованного соотношения, снижение протромбинового индекса и концентрации фибриногена^[3].

С целью исключения сопутствующих заболеваний проводится клинический анализ мочи^[3].

Гистологическое исследование биоптата печени проводится с целью морфологической верификации диагноза^[3].

Ультразвуковое исследование органов брюшной полости проводится для скрининга портальной гипертензии, оценки состояния паренхимы печени, определения её размеров, расположения, контуров и звукопроводимости. С помощью данного исследования можно выявить асцит, измерить диаметр воротной и селезёночной вен, оценить размеры селезёнки, а также исключить очаговые образования печени. При возможности используют ультразвуковую допплерографию для оценки проходимости печёночных и воротных вен с целью обнаружения тромбоза сосудов портальной системы. Типичной находкой является гиперэхогенная структура печени^[3].

Эзофагогастродуоденоскопия проводится с целью исключения варикозного расширения вен пищевода^[3].

Компьютерная томография и магнитно-резонансная томография проводятся с целью исключения очаговых образований печени^[3].

Дифференциальная диагностика АБП проводится со следующими заболеваниями^[2]:

• синдром Рея;
• болезнь Вильсона — Коновалова;
• дефицит альфа-1-антитрипсина;
• холангит;
• гепатоцеллюлярная карцинома;
• печёночная недостаточность.

К возможным осложнениям АБП относятся^[2]:

• кровотечение из варикозно-расширенных вен;
• асцит;
• спонтанный бактериальный перитонит;
• гепаторенальный синдром;
• гидроторакс;
• гепатопульмональный синдром;
• печёночная энцефалопатия;
• цирротическая кардиомиопатия;
• гепатоцеллюлярная карцинома;
• портальная гастропатия;
• тромбоз воротной вены.

Основным методом лечения АБП является полный и пожизненный отказ от алкоголя, что позволяет улучшить гистологическую картину печени, замедлить или остановить прогрессирование фиброза и цирроза, снизить риск осложнений и увеличить выживаемость. Все пациенты с АБП нуждаются в полноценной нутритивной поддержке с высококалорийным рационом и достаточным содержанием белка, особенно при наличии печёночной энцефалопатии, где ограничение белка требуется лишь в редких случаях индивидуальной непереносимости. При тяжёлом течении алкогольного гепатита могут применяться глюкокортикостероиды для снижения краткосрочной смертности, однако они не влияют на долгосрочный прогноз и увеличивают риск инфекций. При циррозе и холестазе используются препараты с антиоксидантным, мембранопротективным и антихолестатическим действием. Для коррекции гипераммониемии и лечения печёночной энцефалопатии применяются средства, снижающие уровень аммиака. Лечение осложнений цирроза (асцита, кровотечений, спонтанного бактериального перитонита, гепаторенального синдрома и других) проводится по стандартным алгоритмам независимо от причины заболевания. При синдроме отмены алкоголя показано совместное ведение с психиатром-наркологом. В финальной стадии АБП или при тяжёлом алкогольном гепатите, не поддающемся терапии, рассматривается вопрос о трансплантации печени^[3].

Прогноз при ранних стадиях АБП является благоприятным, поскольку стеатоз и стеатогепатит могут быть обратимы после отказа от алкоголя. Однако до 20 % пациентов со стеатозом всё же могут прогрессировать до цирроза. Цирротические изменения печени являются необратимыми, и прогноз в таких случаях неблагоприятный. Наличие асцита, варикозного кровотечения, тяжёлой энцефалопатии и гепаторенального синдрома также указывает на неблагоприятный прогноз^[2].

Пациенты с АБП нуждаются в совместном наблюдении врача-гастроэнтеролога, гепатолога, врача-психиатра, врача-нарколога. Режим диспансерного наблюдения определяется индивидуально в зависимости от течения заболевания и наличия осложнений. Впервые выявленные пациенты в первый год наблюдаются каждые 3 месяца, на второй год — каждые 6 месяцев, а в последующие годы при стабилизации процесса — 1 раз в год. Диспансерное наблюдение включает проведение лабораторного обследования: клинический анализ крови, биохимический анализ крови, а также коагулограмму при наличии показаний. Вопрос о назначении ультразвукового исследования органов брюшной полости и других визуализирующих методов исследования, а также эзофагогастродуоденоскопии решается индивидуально в каждом случае^[3].

Профилактика АБП направлена на ограничение употребления алкоголя в опасных дозах через государственные меры (повышение стоимости алкоголя, ограничение продаж и рекламы, возрастной ценз) и санитарно-просветительскую работу, особенно среди молодёжи. Ключевым инструментом в практике врачей первичного звена является краткое профилактическое консультирование — мотивирующее интервью, помогающее пациенту осознанно изменить поведение, связанное с употреблением алкоголя. Профилактическое консультирование эффективно снижает потребление алкоголя (в среднем на 20 г в неделю), а его комбинация с когнитивно-поведенческой терапией и медикаментозной поддержкой (при развитии зависимости) достоверно повышает частоту достижения и поддержания абстиненции, что является главным фактором улучшения прогноза при АБП. Скрининг на опасное употребление алкоголя следует проводить всем пациентам в первичном звене и отделениях неотложной помощи^[3].