Печёночная энцефалопатия

Первые клинические описания связи маниакального поведения с желтухой встречаются уже в трудах Гиппократа (около 460—370 гг. до н. э.), а позже — у Цельса и Галена (I и III века н. э.). В 1761 году Джованни Баттиста Морганьи впервые задокументировал прогрессирующее течение расстройства (от асцита и возбуждения до делирия и комы) у венецианского дворянина с циррозом печени. В 1860 году Фридрих Теодор фон Фрерихс описал пациентов с циррозом и острой печёночной недостаточностью, у которых наблюдались изменённое сознание, делирий и кома. В 1877 году российский хирург Николай Экк создал портокавальные шунты у собак, что заложило основу для изучения портосистемного шунтирования, а в лаборатории Ивана Павлова позже отметили, что у таких животных при кормлении белком развиваются раздражительность, ступор и атаксия — так появился термин «мясная интоксикация». В 1903 году Видаль впервые выполнил портокавальное шунтирование у человека и уже тогда связал симптомы с аммиачной интоксикацией, предложив диетические ограничения. Открытие цикла мочевины Кребсом и Хензеляйтом в 1932 году углубило понимание роли аммиака. В 1953 году Адамс и Фоули дали детальное описание поведенческих, нервно-мышечных и электроэнцефалографических признаков печёночной комы. Шейла Шерлок и её коллеги (включая Уильяма Саммерскилла) в последующие десятилетия систематизировали знания о кишечном аммиаке, портосистемных коллатералях и факторах, провоцирующих энцефалопатию, предложив термин «портосистемная энцефалопатия» (впоследствии заменённый на современный «печёночная энцефалопатия»). Позже Харольд Конн разработал широко известную классификацию West Haven, а в дальнейшем были выделены понятия минимальной (субклинической) и явной ПЭ^[4].

В зависимости от этиологического фактора выделяют три основных типа ПЭ^[2]:

• тип А — возникает на фоне острой печёночной недостаточности (например, при фульминантном гепатите);
• тип В — обусловлен изолированным портосистемным шунтированием крови в обход печени, при этом хроническая печёночная недостаточность отсутствует;
• тип С — наиболее частый вариант, развивающийся на фоне цирроза печени и связанный с сочетанным действием портальной гипертензии и печёночно-клеточной недостаточности.

По тяжести клинических проявлений ПЭ подразделяется на две формы^[2]:

• скрытая (или минимальная) ПЭ, которая включает минимальную энцефалопатию (выявляемую только нейропсихологическим тестированием) и энцефалопатию 1-й степени (с лёгкими когнитивными или поведенческими нарушениями, незаметными при обычном осмотре);
• явная (очевидная) ПЭ , при которой наблюдаются чёткие неврологические и психические симптомы: от спутанности сознания и дезориентации до глубокой комы.

Наиболее распространённой является классификация West Haven^[2].

По времени развития выделяют^[2]:

• эпизодическую ПЭ — характеризуется интермиттирующими (прерывистыми) нейропсихическими нарушениями; эпизоды возникают периодически, между ними возможно восстановление функций;
• фульминантную ПЭ — отличается быстро нарастающими клиническими проявлениями; развивается исключительно в условиях фульминантной (острейшей) печёночной недостаточности и требует неотложной интенсивной терапии;
• персистирующую ПЭ — наблюдается преимущественно у пациентов с выраженными портосистемными коллатералями (в том числе созданными хирургически); помимо типичной психоневрологической симптоматики, со временем присоединяются симптомы миелопатии (атаксия, хореоатетоз, параплегия); эти нарушения, как правило, необратимы и ведут к церебральной атрофии и деменции;
• рецидивирующую ПЭ — характеризуется повторными эпизодами клинических проявлений, рецидивы возникают с интервалом в 6 месяцев или чаще.

ПЭ может развиваться на фоне хронических заболеваний печени, острой печёночной недостаточности или портосистемного шунтирования^[2][5]:

• острая печёночная недостаточность возникает вследствие вирусных гепатитов, воздействия гепатотоксинов (например, парацетамола) или ишемического повреждения печени (например, при септическом шоке) и характеризуется внезапной утратой функции печени, резким повышением концентрации аммиака и тяжёлым отёком мозга;
• хроническая печёночная недостаточность на фоне цирроза развивается при алкогольной болезни печени, хронических вирусных гепатитах В и С, неалкогольной жировой болезни печени, гемохроматозе, болезни Вильсона и дефиците альфа-1-антитрипсина;
• ПЭ также осложняет 30—50 % случаев трансъюгулярного внутрипечёночного портосистемного шунтирования. Спонтанные портосистемные шунты, образующиеся при циррозе за счёт реканализации фетальных путей между портальной и системной циркуляцией, с течением времени увеличиваются, что ведёт к прогрессирующему снижению портального кровотока и усугублению печёночной недостаточности.

В ряде случаев ПЭ возникает без первичного поражения печени — при врождённых портосистемных шунтах или внепечёночной портальной гипертензии со сбросом крови, когда токсичные метаболиты, минуя печень, попадают в системный кровоток^[5].

Центральную роль в патогенезе ПЭ играет гипераммониемия — накопление аммиака в системном кровотоке. В норме аммиак образуется в желудочно-кишечном тракте как продукт бактериальной уреазной активности, переваривания белков и дезаминирования аминокислот, после чего всасывается в портальный кровоток и обезвреживается в печени через цикл мочевины. При печёночной недостаточности или портосистемном шунтировании этот процесс нарушается, аммиак не утилизируется, попадает в системную циркуляцию и преодолевает гематоэнцефалический барьер. В головном мозге аммиак захватывается астроцитами, где под действием глутаминсинтетазы превращается в глутамин^[6]. Глутамин действует как осмолярно активное вещество, увеличивая внутриклеточное осмотическое давление, что приводит к набуханию астроцитов и развитию отёка мозга. Этот механизм особенно выражен при острой печёночной недостаточности, где риск отёка мозга и внутричерепной гипертензии резко возрастает при уровне артериального аммиака выше 200 мкмоль/л^[5][6].

Помимо аммиака, в патогенезе участвуют и другие факторы. Системное воспаление и окислительный стресс, характерные для цирроза, нарушают целостность гематоэнцефалического барьера, усиливая проникновение токсинов в мозг. Повреждённая печень способствует бактериальной транслокации из кишечника и активации микроглии с выделением провоспалительных цитокинов (фактор некроза опухолей-α, ИЛ-1, ИЛ-6). Имеются данные, что изолированная гипераммониемия вызывает энцефалопатию только при наличии системного воспалительного ответа^[5][7].

Дополнительными патогенетическими звеньями являются накопление в базальных ганглиях марганца (из-за снижения его элиминации печенью), повышение концентрации жёлчных кислот в спинномозговой жидкости, а также дисфункция нейротрансмиттерных систем, приводящая к растормаживанию нейронов. Среди других потенциальных нейротоксинов упоминаются меркаптаны, короткоцепочечные жирные кислоты, лактат и метаболиты дофамина. При хроническом течении важную роль играют изменения кишечного микробиома, усиливающие продукцию аммиака^[5][7].

Таким образом, патогенез ПЭ многофакторен: ключевым звеном остаётся аммиачная интоксикация с астроцитарным отёком, однако клиническая реализация синдрома зависит от сочетанного действия воспаления, окислительного стресса, дисфункции гематоэнцефалического барьера и накопления вторичных токсических метаболитов^[5][7].

Значительные морфологические изменения при циррозе печени затрагивают преимущественно астроциты и микроглию головного мозга. Эти изменения астроцитов принято называть «астроцитозом типа Альцгеймера II»; они последовательно выявляются при микроскопическом исследовании ткани мозга пациентов, умерших на 4-й стадии печёночной энцефалопатии. Микроскопически установлено, что гипераммониемия вызывает увеличение астроцитов в размерах и их побледнение вследствие снижения содержания хроматина. Эти изменения, как правило, развиваются после длительного воздействия гипераммониемии и редко встречаются при фульминантной печёночной недостаточности. Поскольку наиболее выраженные нейропатологические изменения у пациентов с циррозом и печёночной энцефалопатией поражают глиальные клетки, а не нейроны, данное состояние описывается как «первичная глиопатия»^[5].

Явная форма ПЭ на момент клинической манифестации цирроза печени диагностируется у 10—20 % пациентов, в течение заболевания развивается у 30—40 %. При трансъюгулярном внутрипечёночном портосистемном шунтировании явная ПЭ наблюдается в 10—50 % случаев. Скрытая форма ПЭ выявляется у 20—80 % пациентов в зависимости от метода диагностики^[2].

Дифференциальная диагностика ПЭ проводится со следующими заболеваниями^[5]:

• гипогликемия;
• гипоксия;
• алкогольный абстинентный синдром;
• субдуральная гематома;
• внутричерепное кровоизлияние;
• опухоль головного мозга;
• инсульт;
• абсцесс головного мозга;
• менингит;
• энцефалопатия Вернике;
• постиктальная энцефалопатия;
• сепсис и септическая энцефалопатия;
• уремическая энцефалопатия;
• лекарственная энцефалопатия (нейролептики, седативные, антидепрессанты, вальпроаты).

К возможным осложнениям ПЭ относятся^[5]:

• отёк мозга;
• судороги;
• вклинение головного мозга.

Медикаментозная терапия ПЭ основана на применении гипоаммониемических средств с различными механизмами действия. Выделяют три основные группы препаратов: средства, связывающие аммиак в крови (действуют как субстраты цикла мочевины), невсасывающиеся дисахариды (слабительные и осмотические агенты, изменяющие pH кишечника) и невсасывающиеся антибиотики (подавляют рост аммониепродуцирующей флоры в кишечнике). Все три группы могут применяться как в виде монотерапии, так и в различных комбинациях, при этом сочетание препаратов обеспечивает дополнительный положительный эффект в разрешении ПЭ, улучшении физического функционирования и исходов заболевания. Первоочередной задачей при явной ПЭ является выявление и устранение провоцирующих факторов (остановка кровотечения, коррекция гиповолемии, поддержание кислотно-щелочного и электролитного баланса, ликвидация инфекции), что позволяет купировать эпизод в 90 % случаев. Для медикаментозной терапии применяются невсасывающиеся дисахариды, которые уменьшают клинические симптомы ПЭ, снижают концентрацию аммиака в крови за счёт коррекции кишечного дисбиоза и стимуляции регулярного опорожнения кишечника. Однако приём высоких доз может приводить к дегидратации, электролитным нарушениям и усугублению энцефалопатии. Невсасывающиеся антибиотики с широким спектром действия практически не всасываются в желудочно-кишечном тракте, воздействуют на аммониепродуцирующую флору, снижают уровень аммиака и купируют клинические проявления ПЭ. Их эффективность сопоставима с дисахаридами, но безопасность значительно выше. Препараты, связывающие аммиак, усиливают метаболизм аммиака через цикл мочевины и синтез глутамина, что способствует уменьшению клинических симптомов и снижению смертности^[2].

Пациенты с хроническими заболеваниями печени, перенёсшие эпизод ПЭ, подвержены риску рецидива. Даже после проведённого лечения неврологические нарушения могут сохраняться, несмотря на кажущееся восстановление нормального психического статуса, причём выраженность этих остаточных нарушений обычно тем больше, чем чаще возникали явные эпизоды. Кроме того, ПЭ ассоциируется с неблагоприятным прогнозом у пациентов с печёночной недостаточностью. Согласно данным исследований, выживаемость у госпитализированных пациентов с ПЭ составляет 44 % через 12 месяцев и 35 % через 24 месяца^[5].

Пациенты с ПЭ нуждаются в диспансерном наблюдении невролога, терапевта и гастроэнтеролога. Объём и частота контрольных обследований определяется индивидуально^[2][5].

Профилактика ПЭ у пациентов с циррозом печени включает первичные и вторичные мероприятия. Первичная профилактика направлена на раннее выявление и устранение провоцирующих факторов (желудочно-кишечные кровотечения, гиповолемия, электролитные нарушения, инфекции, крупные портосистемные шунты), а также на элиминацию или контроль этиологического фактора цирроза, что в ряде случаев позволяет достичь компенсации состояния. Важную роль играет образовательная работа с пациентами и медицинским персоналом об особенностях течения цирроза и развитии его осложнений. Своевременная диагностика и лечение скрытой (минимальной) ПЭ также служат мерой предотвращения явной ПЭ. Для вторичной профилактики (предотвращения повторных эпизодов) у пациентов с ПЭ в анамнезе применяются гипоаммониемические препараты, снижающие риск рецидивов^[2].