Текущая версия страницы пока не проверялась опытными участниками и может значительно отличаться от версии, проверенной 17 марта 2022 года; проверки требуют 6 правок.
Текущая версия страницы пока не проверялась опытными участниками и может значительно отличаться от версии, проверенной 17 марта 2022 года; проверки требуют 6 правок.
Окислительный стресс
Окислительный стресс (оксидативный стресс, от англ.oxidative stress) — процесс повреждения клетки в результате окисления[1]. Окислительный стресс отражает дисбаланс между проявлениями активных форм кислорода (АФК) в организме и способностью биологической системы своевременно очищать себя от интермедиатов реакции и восстанавливать причиненный ущерб. Нарушение окислительно-восстановительного статуса клеток приводит к токсическим последствиям через производство пероксидов и свободных радикалов, которые повреждают все компоненты клеток, в том числе белки, липиды и ДНК. Окислительный стресс в ходе окислительного метаболизма наносит химические повреждения и приводит к разрыву нитей ДНК. Химические повреждения чаще бывают опосредованными и возникают по вине АФК, таких как O2− (супероксидный радикал), OH (гидроксильный радикал) и H2O2 (перекись водорода)[2]. Более того, некоторые активные формы кислорода выполняют в клетках функцию посредников редокс-сигналинга. Отсюда следует, что окислительный стресс может вывести из строя нормальные механизмы передачи сигнала в клетке.
Все формы жизни сохраняют восстанавливающую среду внутри своих клеток. Клеточный «редокс-статус» поддерживается специализированными ферментами в результате постоянного притока энергии. Нарушение этого статуса вызывает повышенный уровень токсичных реактивных форм кислорода, таких как пероксиды и свободные радикалы. В результате действия реактивных форм кислорода такие важные компоненты клетки, как липиды и ДНК, окисляются.
С химической точки зрения окислительный стресс представляет собой значительное увеличение клеточного редокс-потенциала или существенное снижение восстановительной способности клеточных редокс-пар, таких как окисленный/восстановленный глутатион. Эффект окислительного стресса зависит от силы его выраженности. Клетки могут вернуться в исходное состояние при небольших нарушениях. Однако более выраженный окислительный стресс вызывает клеточную смерть.
Наиболее опасная часть окислительного стресса — это образование реактивных форм кислорода (РФК), в которые входят свободные радикалы и пероксиды. Один из наименее реактивных РФК, супероксид, спонтанно или в присутствии переходных металлов превращается в более агрессивные (гидроксильный радикал и др.), что может вызвать повреждение многих клеточных компонентов — липидов, ДНК и белков (как результат их окисления). Большинство РФК постоянно образуются в клетке, но их уровень в норме настолько небольшой, что клетка либо инактивирует их с помощью антиоксидантной системы, либо заменяет повреждённые молекулы. Таким образом РФК, образующиеся в качестве побочных продуктов нормального клеточного метаболизма (в основном из-за небольшой утечки электронов в дыхательной цепимитохондрий, а также других реакций в цитоплазме), не вызывают повреждения клетки. Однако уровень РФК, превышающий защитные возможности клетки, вызывает серьёзные клеточные нарушения (например, истощение АТФ) и как результат разрушение клетки. В зависимости от силы стресса клетки могут погибнуть в результате апоптоза, когда внутреннее содержимое клетки успевает деградировать до нетоксичных продуктов распада, или в результате некроза, когда сила окислительного стресса слишком велика. При некрозе клеточная мембрана нарушается и содержимое клетки высвобождается в окружающую среду, что может в результате повредить окружающие клетки и ткани.
Различается два типа электромагнитного излучения: ионизирующее и неионизирующее. Неионизирующее излучение включает три частотных диапазона; статический (0 Гц), чрезвычайно низкий частотный диапазон (<300 Гц), промежуточный частотный диапазон (300 Гц — 10 МГц) и диапазон радиочастот, включая радиочастотные и микроволновые (от 10 МГц до 300 ГГц). Достаточно мощные низкочастотные электромагнитные поля могут привести к большему повреждению систем организма, так как эти частоты близки к физиологическому диапазону[неизвестный термин], и, следовательно, их перекрытие может искажать происходящие биологические процессы.[16]
Электромагнитное поле усиливает генерацию активных форм кислорода и, таким образом, при достаточной[какой?] мощности оказывает разрушительное воздействие на различные клеточные органеллы, такие как митохондриальная ДНК сперматозоидов.[16]
В опытах на животных изучались ЭМП 50 и 60 Гц. Воздействие мощного[насколько?] ЭМП, подобно свету, непосредственно влияет на шишковидную железу, ухудшая биологический эффект мелатонина[прояснить]. Мелатонин регулирует ритмы гонадотропин-высвобождающих гормонов в гипоталамусе, влияя на фолликулостимулирующий гормон (ФСГ) и лютеинизирующий гормон (ЛГ),[16] а также эффективно снижает окислительный стресс.[17] Это может изменить производство половых гормонов, что приведет к изменениям в сперматогенезе и маскулинизации.[16]
Радиационная травма живых клеток в значительной степени обусловлена образованием свободных радикалов. Наиболее часто поврежденной биомолекулой из-за ионизирующего излучения является ДНК. Воздействие ионизирующего излучения считается канцерогенным.[17]
Исследователи предполагают, что окислительный стресс играет ключевую роль в развитии нейродегенеративных заболеваний, в том числе болезни Лу Герига (БАС или болезнь моторных нейронов), болезни Паркинсона, Альцгеймера, Хантингтона, депрессии и рассеянного склероза[18][19]. Также его последствия прослеживаются в нарушениях нервно-психического развития, таких как расстройства аутического спектра[20]. Косвенные доказательства, полученные в результате мониторинга таких биомаркеров, как активные формы кислорода, и производства активных форм азота (АФА) указывают на то, что окислительные повреждения участвуют в патогенезе этих заболеваний[21][22], тогда как кумулятивный окислительный стресс при нарушении митохондриального дыхания и поражении митохондрий связывают с развитием болезни Альцгеймера, Паркинсона и другими нейродегенеративными заболеваниями[23].
Считается, что окислительный стресс связан с некоторыми сердечно-сосудистыми заболеваниями, так как окисление ЛПНП в эндотелии сосудов выступает в качестве прекурсора формирования бляшек. Окислительный стресс участвует в ишемическом каскаде в связи с реперфузионным повреждением миокарда с последующей гипоксией. В этот каскад нарушений входят как инсульты, так и инфаркты. Кроме того, окислительный стресс содействует развитию синдрома хронической усталости (СХУ)[24]. Также окислительный стресс способствует повреждению тканей в результате облучения, отравления кислородом и при диабете. При гематологических раковых заболеваниях, таких как лейкемия, влияние окислительного стресса может быть двунаправленным. Активные формы кислорода нарушают функцию иммунных клеток и позволяют лейкемическим клеткам уклоняться от распознавания иммунной системой. С другой стороны, высокий уровень окислительного стресса избирательно оказывает токсическое действие на раковые клетки[25][26].
Окислительный стресс, вероятно, участвует в возрастном развитии онкологических заболеваний. Активные формы кислорода, которые появляются в результате окислительного стресса, напрямую повреждают ДНК, а значит являются мутагенами. Помимо этого, они подавляют апоптоз и способствуют пролиферации, инвазии и метастазированию[27]. Инфекционная бактерия Helicobacter pylori, которая усиливает производство активных форм кислорода и азота в желудке, также принимает деятельное участие в развитии рака желудка[28].
О применении антиоксидантов для профилактики некоторых заболеваний нет устоявшегося мнения[29]. В группе высокого риска, например у курильщиков, высокие дозы бета-каротина провоцировали развитие рака легких, так как большие дозы бета-каротина вкупе с высоким парциальным давлением кислорода, вызванным курением, оказывают прооксидантный эффект, а антиоксидантный эффект только при низком давлении кислорода[30][31]. В группах с меньшим риском заболеваемости витамин Е снижал риск развития болезни сердечно-сосудистой системы[32]. Хотя богатые витамином Е продукты питания защищают от ишемической болезни сердца мужчин и женщин от среднего до пожилого возраста, биологически активные добавки приводят к повышению смертности, сердечной недостаточности и геморрагическому инсульту. Американская кардиологическая ассоциация рекомендует употреблять продукты с витаминами-антиоксидантами и другими полезными нутриентами, но предостерегает от биологически активных добавок с витамином Е из-за риска развития болезней сердца и сосудов[33]. Применение витамина Е при других заболеваниях, таких как болезнь Альцгеймера, тоже приводит к неоднозначным результатам[34][35]. Так как пищевые источники содержат большое разнообразие одновременно каротиноидов, токоферолов и токотриенолов группы Е, то результаты эпидемиологических исследований употребления цельных продуктов, проведенные постфактум, отличаются от искусственных экспериментов с отдельными веществами. Разработанный компанией AstraZeneca препарат NXY-059 для устранения свободных радикалов демонстрирует эффективность при лечении инсульта[36].
Окислительный стресс (согласно свободнорадикальной теории старения Денхама Хармана) способствует процессу старения организма. Хотя в поддержку этой идеи существуют убедительные доказательства, полученные у модельных организмов Drosophila melanogaster (дрозофила фруктовая) и Caenorhabditis elegans (почвенная нематода)[37][38], последние открытия из лаборатории Михаэля Ристова показывают, что окислительный стресс увеличивает продолжительность жизни Caenorhabditis elegans за счет индукции вторичной реакции на изначально повышенную концентрацию активных форм кислорода[39]. С млекопитающими ситуация оказалась еще запутаннее[40][41][42]. Результаты последних эпидемиологических исследований поддерживают процесс митогормезиса, однако метаанализ исследований с малым риском необъективности (рандомизированные, слепые, с последующим наблюдением) 2007 года показал, что некоторые популярные биологически активные добавки-антиоксиданты (витамин А, бета-каротин и витамин Е) повышают риск смертности (хотя исследования с низким уровнем объективности говорят обратное)[43].
В Министерстве сельского хозяйства США (USDA) удалили таблицу емкости поглощения свободных радикалов (индекс ORAC) в Списке избранных продуктов питания 2 (2010), так как не смогли найти убедительных доказательств в пользу того, что концентрация антиоксидантов в продуктах равноценна последующему антиоксидантному воздействию на организм[44].
Металлы, такие как железо, медь, хром, ванадий и кобальт, участвуют в окислительно-восстановительном цикле, при котором один электрон может быть принят или отдан металлом. Это действие катализирует образование свободных радикалов и АФК[45]. Присутствие таких металлов в биологических системах в неосложненной форме (не в белковом или другом защитном комплексе металлов) может значительно повысить уровень окислительного стресса. Считается, что эти металлы индуцируют реакцию Фентона и Хабера-Вайса, в которой гидроксильный радикал образуется из перекиси водорода. Затем гидроксильный радикал модифицирует аминокислоты. Например, мета-тирозин и орто-тирозин образуются при гидроксилировании фенилаланина. К другим реакциям относятся перекисное окисление липидов и окисление нуклеиновых оснований. Катализируемые металлами окисления также вызывают необратимые модификации R (Arg), K (Lys), P (Pro) и T (The). Чрезмерное окислительное повреждение приводит к деградации или агрегации белка[46][47].
Реакция переходных металлов с белками, окисленными АФК или АФА, может дать реакционноспособные производные, которые накапливаются и способствуют старению и развитию заболеваний. Например, у пациентов с болезнью Альцгеймера пероксидированные липиды и белки аккумулируются в лизосомах клеток мозга[48].
Наряду с катализаторами-металлами редокс-превращений, некоторые органические вещества тоже способны производить активные формы кислорода. К наиболее важным компонентам этого класса относятся хиноны. Хиноны могут вступать в окислительно-восстановительные процессы с родственными семихинонами и гидрохинонами, в некоторых случаях катализируя производство супероксида из молекулярного кислорода или перекиси водорода из супероксида.
Иммунная система пользуется поражающим действием окислителей, превращая выработку окисляющих веществ в ключевой элемент механизма уничтожения патогенов. Так активированные фагоциты продуцируют АФК и активные формы азота. К ним относятся супероксид (•O−2), оксид азота (•NO) и особенно реакционноспособное производное пероксинитрит (ONOO-)[49]. Хотя использование этих высокоактивных веществ в цитотоксической активности фагоцитов вызывает повреждение тканей хозяина, неспецифичность воздействия этих окислителей выступает в качестве преимущества, поскольку они повреждают почти все части клетки-мишени[50], что не дает патогену уклониться от этой части иммунного ответа путем мутации одномолекулярной мишени.
Фрагментация ДНК сперматозоидов – важный этиологический фактор мужского бесплодия, так как у мужчин с высоким уровнем фрагментации ДНК существенно снижаются шансы на зачатие[51]. Окислительный стресс – это основная причина фрагментации ДНК сперматозоидов[51]. Высокий уровень маркера 8-OHdG, указывающего на окислительные повреждения ДНК, связывают с аномалиями сперматозоидов и мужским бесплодием[52].
Крысы-модели для исследования механизмов преждевременного старения в условиях окислительного стресса получили большие повреждения ДНК в новой коре и гиппокампе, чем контрольные крысы при нормальном процессе старения[53]. Многочисленные исследования подтверждают, что концентрация продукта окислительного стресса – маркера 8-OHdG – повышается с возрастом в ДНК мозга и мышц у мышей, крыс, песчанок и людей[54]. Дополнительная информация о связи окислительного повреждения ДНК со старением представлена в статье, посвященной мутационной теории старения. Однако недавно ученые выяснили, что фторхиноловый антибиотик Эноксацин ослабляет признаки старения и увеличивает продолжительность жизни у нематод C. elegans за счет индукции окислительного стресса[55].
Кислородная катастрофа, начавшаяся с биологически обусловенного появления кислорода в атмосфере Земли, произошла приблизительной 2,45 миллиарда лет назад. Судя по всему, повышенная концентрация кислорода из-за фотосинтеза цианобактерий в древних микросредах оказала сильное токсическое воздействие на окружающую биоту. В этих условиях селективное давление окислительного стресса запустило эволюционную трансформацию линии архей в первых эукариот[56]. Вероятно окислительный стресс возник в совокупности с другими экологическими стрессами (такими как ультрафиолетовое излучение и/или усыхание), что стимулировало естественный отбор. Избирательное давление для эффективной репарации окислительных повреждений ДНК предположительно способствовало эволюции типов спаривания эукариот, что привело к возникновению таких особенностей, как слияние клеток, опосредованные цитоскелетом движения хромосом и появление ядерной мембраны[56]. Таким образом, эволюция мейотического спаривания и эукариогенез были неотделимы от процессов, которые развивались с целью облегчения репарации окислительных повреждений ДНК[56][57][58].
Коронавирусная инфекция (COVID-19) и травмы сосудов и сердца[править | править код]
Возникло предположение, что окислительный стресс может играть решающую роль в определении кардиальных осложнений при COVID-19[59].
↑Е. Меньщикова. Окислительный стресс. Прооксиданты и антиоксиданты, Е. Б. Меньщикова, В. З. Ланкин, Н. К. Зенков, И. А. Бондарь, Н. Ф. Круговых, В. А. Труфакин — М.: Фирма «Слово», 2006. — 556 с.
↑Kaneto H., Katakami N., Matsuhisa M., Matsuoka T. A. Role of reactive oxygen species in the progression of type 2 diabetes and atherosclerosis (англ.) // Mediators Inflamm. : journal. — 2010. — Vol. 2010. — P. 453892. — doi:10.1155/2010/453892. — PMID 20182627. — PMC2825658.
↑Uno K., Nicholls S. J. Biomarkers of inflammation and oxidative stress in atherosclerosis (англ.) // Biomarkers in Medicine : journal. — 2010. — June (vol. 4, no. 3). — P. 361—373. — doi:10.2217/bmm.10.57. — PMID 20550470.
↑Rodrigo R., González J., Paoletto F. The role of oxidative stress in the pathophysiology of hypertension (англ.) // Hypertens Res : journal. — 2011. — January. — doi:10.1038/hr.2010.264. — PMID 21228777.
↑Darvesh A. S., Carroll R. T., Bishayee A., Geldenhuys W. J., Van der Schyf C. J. Oxidative stress and Alzheimer's disease: dietary polyphenols as potential therapeutic agents (англ.) // Expert Rev Neurother : journal. — 2010. — May (vol. 10, no. 5). — P. 729—745. — doi:10.1586/ern.10.42. — PMID 20420493.
↑Bonda D. J., Wang X., Perry G., et al. Oxidative stress in Alzheimer disease: a possibility for prevention (англ.) // Neuropharmacology : journal. — 2010. — Vol. 59, no. 4—5. — P. 290—294. — doi:10.1016/j.neuropharm.2010.04.005. — PMID 20394761.
↑Giacco F., Brownlee M. Oxidative stress and diabetic complications (англ.) // Circulation Research : journal. — 2010. — October (vol. 107, no. 9). — P. 1058—1070. — doi:10.1161/CIRCRESAHA.110.223545. — PMID 21030723.
↑Кириленко Елена Анатольевна, Онопко Виктор Фёдорович. Окислительный стресс и мужская фертильность: современный взгляд на проблему // Acta Biomedica Scientifica. — 2017.
↑Kennedy G., Spence V. A., McLaren M., Hill A., Underwood C., Belch J. J. Oxidative stress levels are raised in chronic fatigue syndrome and are associated with clinical symptoms (англ.) // Free Radical Biology and Medicine : journal. — 2005. — 1 September (vol. 39, no. 5). — P. 584—589. — doi:10.1016/j.freeradbiomed.2005.04.020.
↑Romano A. D., Serviddio G., de Matthaeis A., Bellanti F., Vendemiale G. Oxidative stress and aging (неопр.) // J. Nephrol.. — 2010. — Т. 23 Suppl 15. — С. S29—36. — PMID 20872368.
↑Queisser N., Fazeli G., Schupp N. Superoxide anion and hydrogen peroxide-induced signaling and damage in angiotensin II and aldosterone action (англ.) // Biological Chemistry (journal) : journal. — 2010. — November (vol. 391, no. 11). — P. 1265—1279. — doi:10.1515/BC.2010.136. — PMID 20868230.
↑Bartz R. R., Piantadosi C. A. Clinical review: oxygen as a signaling molecule (англ.) // Critical Care (journal) : journal. — 2010. — Vol. 14, no. 5. — P. 234. — doi:10.1186/cc9185. — PMID 21062512.