Дефицит альфа-1-антитрипсина

В 1963 году Лорелл и Эрикссон впервые выявили дефицит ААТ у пяти пациентов при анализе электрофореза белков в 1500 образцах. У троих из них, в возрасте от 35 до 44 лет, развилась эмфизема лёгких, а у одного пациента отмечалась семейная предрасположенность к этому заболеванию. В 1969 году Шарп и соавторы установили связь между дефицитом ААТ и поражением печени. Они описали развитие цирроза у шести из десяти детей с недостаточностью ААТ, а также обнаружили специфические включения в печени у пациентов с циррозом при дефиците ААТ^[4][5][6].

Дефицит ААТ встречается по всему миру, однако его распространённость значительно варьируется среди различных популяций. В среднем, это состояние диагностируется у 1 из 2000-6000 человек и связано с повышенным риском развития заболеваний печени и раннего начала эмфиземы. Чаще всего дефицит AAT встречается у людей европейского происхождения, реже — у представителей азиатских и других этнических групп. Хотя это заболевание классифицируется как редкое, считается, что в Соединённых Штатах от 80 000 до 100 000 человек имеют тяжёлую форму недостаточности AAT. На глобальном уровне, по разным оценкам, более 3 миллионов человек, являются носителями аллельных комбинаций, связанных с тяжёлой недостаточностью AAT^[3][7].

Ген SERPINA1 (Serpin peptidase inhibitor, clade A, member 1) кодирует белок ААТ. Он расположен на длинном плече 14-й хромосомы (14q32). На сегодняшний день выявлено более 75 мутаций гена SERPINA1, многие из которых имеют клинически значимые последствия. Наиболее распространённой причиной тяжёлой недостаточности AAT является мутация PiZ. Она вызвана заменой одной пары оснований, что приводит к замене глутаминовой кислоты на лизин в позиции 342. Мутация PiS обусловлена заменой глутаминовой кислоты на валин в позиции 264^[3][6].

Основные патогенетические механизмы включают:

1. Дисбаланс системы протеолиз-антипротеолиз в лёгких
   • ААТ ингибирует нейтрофильную эластазу, которая расщепляет компоненты лёгочной ткани, включая эластин и другие белки матрикса;
   • при дефиците ААТ нейтрофильная эластаза вызывает неконтролируемый протеолиз, что приводит к разрушению альвеолярных структур и снижению эластичности лёгочной ткани, развивая эмфизему;
   • мутация снижает антипротеолитическую активность ААТ примерно в 5 раз.
2. Патология печени
   • 85 % синтезированного белка неправильно сворачивается и накапливается в эндоплазматическом ретикулуме (ЭПР) гепатоцитов.
   • эти накопления вызывают ЭПР-стресс, нарушение митохондриальной функции и аутофагию, что способствует хроническому воспалительному процессу в печени, что влечёт за собой развитие цирроза и гепатоцеллюлярной карциномы.
   • Null-аллели, не продуцирующие белок, не вызывают заболеваний печени, так как накопление белка отсутствует.
3. Иммуномодулирующая функция
   • ААТ обладает противовоспалительным действием, снижая концентрацию провоспалительных цитокинов и подавляя активность макрофагов и нейтрофилов. Его недостаточность усугубляет воспалительные процессы в лёгких и печени.
4. Генетические факторы
   • вариабельность клинических проявлений связана с генами-модификаторами, влияющими на иммунный ответ;
   • внешние факторы, такие как курение, воздействие пыли и загрязнение воздуха, значительно усиливают разрушение лёгочной ткани^[4][8].

Лёгочные нарушения, такие как эмфизема, схожи с хронической обструктивной болезнью лёгких (ХОБЛ), но отличаются ранним началом симптомов и преобладанием эмфизематозных изменений в нижних отделах лёгких. Пациенты с дефицитом AAT начинают испытывать симптомы в более молодом возрасте и часто имеют более низкие значения форсированного объёма выдоха (FEV1). Основные клинические проявления — это одышка, хронический кашель и хрипы, которые могут усиливаться при инфекциях верхних дыхательных путей. Также возможно развитие спонтанного пневмоторакса и бронхоэктазов. Печень также подвержена влиянию дефицита AAT, что может привести к хроническому гепатиту, циррозу и гепатоцеллюлярной карциноме^[3].

Экстрапульмональные проявления включают дерматологические симптомы, такие как некротизирующий панникулит, эритематозные узлы и бляшки на бедре и ягодицах. Также могут развиваться системные заболевания, такие как васкулит, аневризмы, псориаз и периферическая нейропатия^[9][10][11].

Инструментальные методы:

1. Спирометрия: используется для оценки функции лёгких и выявления обструктивных нарушений дыхательных путей. Проводится до и после применения бронходилататоров для определения объёма форсированного выдоха за 1 секунду (FEV1) и других показателей.
2. Рентгенография грудной клетки: проводится для оценки распространённости эмфиземы и исключения других заболеваний, вызывающих одышку. Типичная картина при дефиците AAT — базальное преобладание эмфизематозных изменений.
3. Компьютерная томография грудной клетки: может быть использована для уточнения тяжести эмфиземы, особенно если результаты рентгенографии не дают полной картины.
4. Тест с шестиминутной ходьбой: если показатель диффузионной способности лёгких ниже нормы или пациент жалуется на одышку при физической нагрузке, проводится этот тест для оценки функциональных возможностей пациента^[3][6].

Лабораторные методы:

1. Измерение уровня AAT в сыворотке: один из ключевых методов диагностики. Нормальные значения AAT составляют 80-220 мг/дл. Если концентрация ниже 11 мкмоль/л (около 57 мг/дл), подтверждается наличие дефицита AAT.
2. Генотипирование: для выявления генетических мутаций (например, S, Z, I, F) используется полимеразная цепная реакция или метод ограничения фрагментов ДНК. Это позволяет выявить дефектные аллеи и определить тип дефицита.
3. Изоэлектрическое фокусирование: золотой стандарт для определения фенотипа AAT. Этот метод помогает точно классифицировать мутации и позволяет различать разные формы дефицита ААТ.
4. Тесты на антитела: в случае васкулитов проводится анализ на антинейтрофильные цитоплазматические антитела^[3][6][12].

Отказ от курения жизненно важен для пациентов с дефицитом AAT. Люди с тяжёлым дефицитом AAT должны проходить регулярное обследование, включая оценку функции лёгких, тесты на 6-минутную ходьбу, клинические осмотры и оценку качества жизни. Эти обследования следует проводить каждые 6-12 месяцев для контроля за прогрессированием заболевания и эффективности лечения^[3][13].

Поддерживающая терапия включает ингаляционные бронходилататоры и глюкокортикоиды, что рекомендовано при лечении ХОБЛ. Также необходимо проведение профилактических прививок от респираторных инфекций, таких как грипп и пневмококковая пневмония. Важным элементом является проведение реабилитации и обеспечение адекватного питания^[14][15].

Инфузионная терапия ААТ, основанная на введении очищенного человеческого альфа-1 антипситрипсина, является единственным лицензированным методом лечения дефицита AAT, связанного с заболеванием лёгких. Хотя она замедляет повреждение лёгочной ткани, доказательства её воздействия на функцию лёгких или качество жизни отсутствуют^[16][17].

Осложнения дефицита ААТ включают:

• астму^[3].

• эмфизему^[3].

• хронический бронхит^[3].

• хронические заболевания печени — включая цирроз и гепатит, связанные с накоплением аномального ААТ в печени. Эти заболевания могут привести к желтухе, асциту и к развитию рака печени^[3].

Прогноз при дефиците ААТ зависит от тяжести заболевания и поражённых органов. В молодом возрасте основная угроза — это печёночная недостаточность, в то время как лёгочные проблемы менее выражены. Однако с возрастом предсказать течение болезни становится сложнее, и оценки выживаемости могут различаться в зависимости от исследуемых групп. У бессимптомных некурящих людей прогноз может быть относительно благоприятным, хотя для подтверждения этого необходимы долгосрочные исследования. При лёгочных осложнениях, таких как ХОБЛ и эмфизема, заболевание прогрессирует, приводя к необратимым изменениям в лёгких. Печёночное поражение может развиться в цирроз, что также существенно ухудшает прогноз и может привести к печёночной недостаточности или раку печени^[3][18].