Болезнь двигательного нейрона

История изучения БДН начинается с первых клинических описаний в XIX веке. В 1830 году Чарльз Белл описал пациента с прогрессирующей слабостью конечностей и языка, обнаружив патологические изменения в передних отделах спинного мозга. Франсуа Аран в 1850 году ввёл термин «прогрессирующая мышечная атрофия», отметив атрофию мелких мышцы кисти, а также «фибриллярные подёргивания» — раннее описание фасцикуляций. Среди его наблюдений был семейный случай БДН, где болезнь отмечалась у сестры и двух дядь по материнской линии. Дюшенн и Крювелье в 1853 году описали бульбарный паралич с атрофией мышц и фибриллярными сокращениями, при этом Крювелье предположил, что атрофия передних корешков первична, а мышечная атрофия вторична^[3].

Жан-Мартен Шарко в период с 1865 по 1874 год систематизировал наблюдения за пациентами парижского госпиталя Сальпетриер. В 1865 году он описал случай со спастичностью и склерозом боковых столбов спинного мозга, а в 1874 году ввёл термин «sclérose latérale amyotrophique» (БАС), объединив признаки поражения боковых канатиков (спастичность) и дегенерации передних рогов (атрофия мышц). Шарко также отдельно изучал бульбарную форму и инфантильный паралич с поражением передних рогов. Вильгельм Эрб в 1875 году добавил понятие «первичный латеральный склероз» (ПЛС) после описания пациента со спастическим парапарезом, перешедшим в БАС^[3].

В конце XIX века произошла интеграция понятий. Жозеф Дежерин в 1883 году объединил бульбарный паралич и БАС в одну нозологию. Уильям Говерс в 1892 году предложил концепцию спектра болезней двигательного нейрона, включив в него ПМА, бульбарный паралич и БАС. В этот период велись дискуссии о первичности поражения — Шарко и его ученики считали первичным склероз боковых столбов, тогда как Говерс полагал, что дегенеративные процессы в двигательных нейронах происходят одновременно^[3].

В XX веке Уолтер Рассел Брейн в 1933 году ввёл объединяющий термин «болезнь двигательного нейрона». Что касается семейных форм, первые описания появились у Арана в 1873 году, отметившего аутосомно-доминантное наследование в одном случае ПМА. В 1880 году Уильям Ослер описал семью из Вермонта с 13 случаями прогрессирующей мышечной атрофии в двух поколениях — позже в этой семье была выявлена мутация в гене супероксиддисмутазы-1. После открытия этой мутации в 1993 году было обнаружено множество других генов, связанных с БАС^[3].

Согласно британской классификации в термин БДН объединены три основные формы заболевания^[4]:

1. Боковой амиотрофический склероз (БАС): самая распространённая форма, характеризуется сочетанным поражением верхних и нижних мотонейронов, что приводит к смешанной симптоматике (мышечная слабость, атрофия, спастичность).
2. Прогрессирующая мышечная атрофия (ПМА): преимущественно поражаются нижние мотонейроны; на поздних стадиях могут появляться отдельные признаки поражения верхних мотонейронов.
3. Первичный латеральный склероз: самая редкая форма БДН, в основном затрагивает только верхние мотонейроны, имеет наиболее благоприятный прогноз по сравнению с другими формами, со временем могут развиваться некоторые симптомы поражения нижних мотонейронов.

Согласно классификации американского национального института неврологических расстройств и инсульта в понятие БДН включены^[5]:

1. Боковой амиотрофический склероз.
2. Спинальные мышечные атрофии.
3. Первичный латеральный склероз.
4. Прогрессирующая мышечная атрофия.
5. Болезнь Кеннеди.
6. Постполиомиелитический синдром.

Современные исследования указывают на генетическую основу развития БДН. Четыре ключевых гена — C9ORF72, TARDBP, SOD1 и FUS — связаны с 70 % случаев семейной формы БАС. Всего же более 25 генов и локусов ассоциированы с предрасположенностью к этому заболеванию. Помимо генетических факторов, важную роль могут играть нарушения регуляции микроРНК и работы ионных каналов, приводящие к эксайтотоксичности. Семейные формы БАС характеризуются неполной пенетрантностью и плейотропным действием генов, тогда как спорадические случаи чаще связаны с олигогенным и полигенным наследованием. Среди экологических факторов риска наиболее убедительные данные имеются в отношении курения и военной службы, тогда как связь с физическими нагрузками и травмами головы остаётся недоказанной. Также изучается потенциальная роль различных токсинов, например, цианотоксинов, в развитии этого заболевания^[6].

Повреждение двигательных нейронов развивается из-за сложного комплекса нарушений внутриклеточных процессов, вызванных генетическими мутациями. Эти мутации затрагивают ключевые клеточные механизмы — нарушают белковый гомеостаз (гены SIGMAR1, CHMP2B, C9ORF72), вызывают сбои в метаболизме РНК (гены SETX, FUS, ANG), приводят к митохондриальной дисфункции (гены SOD1, CHCHD10, TARDBP), нарушают везикулярный транспорт (гены SOD1, ALS2, FIG4), ухудшают репарацию ДНК (гены NEK1, C21ORF2, SPG11) и усиливают окислительный стресс (мутации в генах SOD1, ALS2, TARDBP). Особенно критичными считаются нарушения белкового обмена и РНК-метаболизма, которые вместе с нейрональной гиперактивностью и аксональной дисфункцией играют центральную роль в развитии патологии. Эти каскадные нарушения приводят к постепенному отмиранию аксонов двигательных нейронов — сначала аксон теряет способность поддерживать нервные окончания, затем сокращается и полностью отключает иннервацию мышцы. Когда процесс затрагивает нижние двигательные нейроны, это вызывает мышечную денервацию, а при поражении верхних двигательных нейронов приводит к потере супраспинального контроля с развитием гипертонуса и спастичности. Вся эта сложная цепочка молекулярных и клеточных нарушений в конечном итоге проявляется прогрессирующей дегенерацией двигательных нейронов и характерной клинической картиной заболевания^[6].

При макроскопическом исследовании патологических образцов выявляются атрофические изменения скелетных мышц и моторной коры, гиалиноз и склероз кортикоспинального и кортикобульбарного трактов, истончение подъязычного нерва и вентральных корешков. Микроскопически в поражённых скелетных мышцах обнаруживаются признаки денервации и реиннервации с формированием групп атрофированных и угловатых мышечных волокон^[6].

БДН представляет собой распространённое нейродегенеративное заболевание с распространённостью 1—2 случая на 100 000 человек. Заболевание обычно проявляется в позднем среднем возрасте. Примерно 90 % случаев БДН носят спорадический характер, тогда как оставшиеся 10 % являются наследственными^[4].

Диагностика БДН основывается на тщательном клиническом осмотре. При оценке мышечной слабости необходимо учитывать следующие параметры: асимметричный или симметричный характер, преимущественное поражение проксимальных или дистальных отделов, преобладание симптомов в верхних или нижних конечностях, наличие или отсутствие бульбарных нарушений^[6].

При БАС у 60—80 % пациентов заболевание начинается с поражения конечностей, тогда как у 20—30 % первыми появляются бульбарные симптомы в виде дизартрии и дисфагии (часто сопровождающиеся эмоциональной лабильностью). В редких случаях дебют заболевания проявляется слабостью дыхательной мускулатуры. У части больных первоначально преобладают симптомы поражения верхних мотонейронов (гиперрефлексия и спастическая слабость), а признаки вовлечения нижних мотонейронов (гипотония, фасцикуляции и мышечная атрофия) присоединяются по мере прогрессирования болезни^[6].

Первые симптомы обычно возникают асимметрично в дистальных отделах конечностей и могут проявляться затруднениями мелкой моторики, а также нарушениями походки, неустойчивостью и частыми падениями, что приводит к постепенной утрате повседневных навыков. Прогрессирующая дисфагия вызывает снижение потребления пищи и потерю веса. При БАС также отмечается гиперкатаболическое состояние, механизмы развития которого остаются неясными. Развитие дизартрии существенно затрудняет коммуникацию с окружающими^[6].

Дыхательная недостаточность может проявляться одышкой, а также головными болями и спутанностью сознания^[6].

В этой группе больных также все чаще выявляют поведенческие изменения: апатию, изменения личности и настроения, расторможенность и навязчивые действия. При БАС обычно не наблюдается выраженных вегетативных нарушений, значительно ухудшающих качество жизни, хотя поражение верхних мотонейронов может сопровождаться более серьёзными вегетативными расстройствами^[6].

Клинические проявления и естественное течение СМА варьируются в зависимости от фенотипа и классифицируются на несколько типов. Для всех типов СМА характерно сохранение когнитивных функций — пациенты демонстрируют нормальный или выше среднего уровень интеллекта^[7]:

• тип 0 (врождённая СМА) проявляется в неонатальном периоде выраженной гипотонией, дыхательной недостаточностью, резкой слабостью и снижением двигательной активности плода с развитием артрогрипоза. Летальный исход обычно наступает при рождении или в течение первого месяца жизни;
• тип I (болезнь Верднига — Гоффмана) дебютирует в первые 6 месяцев жизни отсутствием контроля головы, гипотонией и арефлексией. Характерна «поза лягушки» в положении лёжа, парадоксальное дыхание из-за слабости межрёберных мышц и бочкообразная грудная клетка. Наблюдаются трудности с глотанием, фасцикуляции языка, аспирация и задержка развития. Без респираторной поддержки большинство пациентов не доживают до 2 лет;
• тип II (промежуточная форма) проявляется в 6—18 месяцев — пациенты могут сидеть, но имеют прогрессирующую проксимальную слабость с преимущественным поражением ног, сколиоз, контрактуры суставов и ригидность нижней челюсти. Развивается рестриктивная болезнь лёгких;
• тип III (мягкая форма) начинается после 18 месяцев с проксимальной слабости в ногах. Пациенты сохраняют способность к передвижению, ожидаемая продолжительность жизни не снижается;
• тип IV (взрослая форма) дебютирует после 21 года лёгкой слабостью в ногах с постепенным прогрессированием. Не влияет на продолжительность жизни.

Для ПМА характерно постепенное нарастание признаков поражения нижних мотонейронов. В 20—30 % случаев в течение 5—10 лет от начала заболевания могут появиться и симптомы поражения верхних мотонейронов. Типичные проявления включают прогрессирующий вялый паралич, мышечную атрофию, снижение или отсутствие сухожильных рефлексов, а также фасцикуляции. На момент постановки диагноза обычно наблюдается асимметричная слабость и атрофия дистальных отделов конечностей. Вовлечение аксиальной или дыхательной мускулатуры редко встречается на начальных стадиях. Когнитивные нарушения, связанные с поражением верхних мотонейронов, при ПМА наблюдаются крайне редко^[6].

ПЛС обычно проявляется в среднем возрасте около 50 лет — на десятилетие раньше спорадического БАС и на десятилетие позже наследственных спастических параплегий. В 90 % случаев заболевание начинается с постепенного поражения нижних конечностей, пациенты отмечают «потерю плавности» или устойчивости при ходьбе. У остальных 10 % наблюдается бульбарный дебют с дизартрией, гнусавостью голоса и эмоциональной лабильностью. Дисфагия возможна, но редко достигает степени, требующей гастростомии, как при БАС. Необходимость в респираторной поддержке возникает крайне редко. Заболевание медленно прогрессирует с вовлечением верхних конечностей^[8].

Неврологический осмотр выявляет только признаки поражения верхних мотонейронов (спастичность, гиперрефлексия) без симптомов повреждения нижних мотонейронов (фасцикуляции, атрофии). Характерна особая картина слабости: в верхних конечностях страдают разгибатели, в нижних — сгибатели, однако жалобы пациентов обычно включают комбинацию повышения тонуса, нарушения координации и умеренной слабости^[8].

Хотя при ПЛС обычно наблюдается симметричное поражение ног, существует крайне редкий гемиплегический вариант (синдром Миллса), характеризующийся медленно прогрессирующей восходящей слабостью, начинающейся с дистальных отделов одной ноги. В 30 % случаев возможно последующее вовлечение противоположной стороны. Могут отмечаться лёгкие чувствительные нарушения и бульбарные симптомы. Однако редкость описаний этого варианта вызывает сомнения в его самостоятельности как отдельной нозологической формы^[8].

Среди дополнительных неврологических симптомов при ПЛС чаще всего встречаются нарушения мочеиспускания, экстрапирамидные признаки и когнитивные расстройства. Наиболее типичны апатия, дисфункция лобных долей и речевые расстройства. Также могут наблюдаться нарушения движения глаз, особенно плавного слежения^[8].

Болезнь Кеннеди (спинально-бульбарная мышечная атрофия) проявляется прогрессирующей мышечной слабостью и атрофией конечностей с преимущественным проксимальным поражением ног (90 % случаев), бульбарными нарушениями (дизартрия, дисфагия у 80 % пациентов, фасцикуляции языка с характерной срединной бороздой), тремором рук, мышечными судорогами и фасцикуляциями. Характерны андрогенные нарушения: гинекомастия, снижение фертильности, атрофия яичек, эректильная дисфункция. У более половины пациентов наблюдаются сенсорные нарушения (парестезии в дистальных отделах), у 40 % — дизурия, у 22 % — обструктивное апноэ сна. Дыхательная недостаточность встречается редко. Отличительные особенности — сохранение сухожильных рефлексов на ранних стадиях и медленное прогрессирование симптомов^[9].

Возникает после перенесённого полиомиелита и виремии примерно в 1 % случаев. Полиовирус избирательно размножается и разрушает двигательные нейроны ствола мозга, спинного мозга и моторной коры, вызывая паралитический полиомиелит. Сопутствующие неврологические симптомы включают асимметричную слабость различных мышц, затруднение глотания, миалгии, потерю поверхностных и глубоких сухожильных рефлексов, а также нарушения функции кишечника и мочевого пузыря^[10].

Элетронейромиография: помогает оценить характер поражения, выявить демиелинизацию или блок моторной проводимости, а также обнаружить субклинические сенсорные нарушения^[11].

Магнитно-резонансная томография головного и спинного мозга: проводится по клиническим показаниям для исключения миелопатии, полирадикулопатий и других структурных поражений центральной нервной системы, которые могут имитировать симптомы БДН. Особое внимание уделяется кортикоспинальным трактам и передним рогам спинного мозга^[11].

Молекулярно-генетический анализ^[11]:

• генетическое тестирование (включающее панельную диагностику и дополнительный анализ экспансий повторов C9ORF72 с помощью Саузерн-блоттинга для определения длины повторов) проводится только у пациентов с семейным анамнезом (включая деменции и психические расстройства);
• тестирование на мутации в гене андрогенного рецептора и гене SMN1 следует проводить при изолированном поражении нижних мотонейронов, вызывающем клиническое подозрение на спинально-бульбарную мышечную атрофию или спинальную мышечную атрофию.

С целью исключения миастении, паранеопластических синдромов, демиелинизирующих и других аутоиммунных неврологических заболеваний, имитирующих БДН, проводится иммунологический анализ с выявлением: антинуклеарных антител, анти-dsDNA, онконевральных антител, антимиелин-ассоциированного гликопротеина, антител к ацетилхолиновым рецепторам, антитела к мышечно-специфической тирозинкиназе, антитела к потенциал-зависимым калиевым и кальциевым каналам^[11].

Дифференциальная диагностика БДН проводится со следующими заболеваниями^[6][12]:

• дегенеративная спондилогенная миелорадикулопатия;
• мультифокальная моторная невропатия;
• миастения;
• дефицит гексозаминидазы;
• митохондриальные заболевания;
• синдром Олгрова;
• болезнь Лафора;
• наследственная спастическая параплегия;
• адренолейкодистрофия;
• лучевая миелопатия;
• тиреотоксикоз;
• гиперпаратиреоз;
• отравление свинцом;
• отравление ртутью;
• дефицит меди;
• болезнь Лайма;
• парапротеинемическая невропатия;
• синдром Шегрена;
• полимиозит;
• опухоли спинного мозга;
• пояснично-крестцовые радикулопатии;
• паранеопластические заболевания;
• лимфопролиферативные заболевания;
• неврит плечевого сплетения (синдром Парсонейджа — Тёрнера);
• болезнь Хираямы;
• первично-прогрессирующий рассеянный склероз;
• метаболические миелопатии (B12-дефицитная, медь-дефицитная).

К возможным осложнениям БДН относятся^[6]:

• дыхательная недостаточность; 
• атрофия дыхательных мышц;
• тяжёлая дисфагия;
• аспирация;
• кожные инфекции;
• пролежни;
• тромбоз глубоких вен.

Имеются несколько основных векторов терапии БДН^[11]:

• модифицирующая болезнь фармакотерапия: в Европе из этой группы препаратов одобрен только рилузол в качестве модифицирующего болезнь лечения. Он действует как блокатор потенциал-зависимых натриевых каналов и достоверно увеличивает выживаемость; 
• неинвазивная вентиляция лёгких может увеличить выживаемость и улучшить качество жизни пациентов с хронической дыхательной недостаточностью на фоне БАС , особенно у пациентов с преимущественно спинальными симптомами. Неинвазивную вентиляцию лёгких следует начинать при появлении симптомов хронической гиповентиляции;
• профилактика пневмонии включает физиотерапию, контроль образования слизи в дыхательных путях, лечение сиалореи;
• сиалорея, возникающая из-за нарушения глотания, требует лечения для предотвращения социальной стигматизации и пневмонии. Варианты лечения включают пирензепин, спрей ипратропия бромида, трансдермальный пластырь со скополамином, амитриптилин, сублингвальное применение 1 % глазных капель атропина, введение ботулотоксина в околоушные и поднижнечелюстные слюнные железы. При резистентной сиалорее может применяться фракционированное облучение слюнных желёз;
• профилактика тромбоза глубоких вен проводится низкомолекулярными гепаринами, а при противопоказаниях — пероральными антикоагулянтами в сниженных дозах;
• лечение дисфагии: проводится посредством установки гастростомы или желудочного зонда.

Большинство пациентов с БАС умирают от дыхательной недостаточности в течение трёх лет с момента появления первых симптомов заболевания. Прогрессирующая слабость и атрофия мышц конечностей и дыхательной мускулатуры являются основными причинами развития дыхательной недостаточности^[6].