Лобно-височная деменция

Первое описание лобно-височной деменции было представлено Месуламом в 1982 году. Наблюдая шестерых пациентов с прогрессирующей афазией, он охарактеризовал это состояние как медленно прогрессирующую афазию без генерализованной деменции. Позже, в 1988 году, Нири и Сноуден обозначили данную группу пациентов как страдающих деменцией лобного типа, а в 1990 году Густафсон и Брун описали этих пациентов как случаи деменции лобной доли неальцгеймеровского типа^[2].

Заболевание делится на две основные формы в зависимости от клинического варианта:

• поведенческая форма (повЛВД);
• речевая форма — первично-прогрессирующая афазия (ППА).

Варианты речевой формы (ППА):

• аграмматическая (агрППА);
• семантическая деменция (семД);
• часть случаев логопенической формы ППА (логППА), не обусловленных болезнью Альцгеймера^[3].

Лобно-височная деменция занимает второе место по распространённости среди пресенильных деменций, уступая только болезни Альцгеймера, и на её долю приходится до четверти всех случаев в этой возрастной группе. У пациентов от 45 до 64 лет распространённость ЛВД сравнима с болезнью Альцгеймера и достигает 15,1 на 100 000 человек, при ежегодной заболеваемости 3,5 на 100 000. Эпидемиологические показатели варьируются в зависимости от изучаемой популяции, географического региона и диагностических критериев. Так, распространённость ЛВД составляет около 2,7 на 100 000 человек в год для всех возрастов и 9,4 для группы 60—69 лет. Вместе с тем распространённость всех вариантов лобно-височной деменции достигает 10,8 на 100 000 в год. Согласно обзору по структуре пресенильных деменций, распространённость ЛВД варьировала от 1,0 до 15,4 на 100 000 человек. Существенных гендерных различий не выявлено, хотя некоторые исследования указывают на большую частоту заболевания у мужчин^[3].

Оценка распространённости лобно-височной деменции в России проводилась по доле пациентов на специализированном приёме. По данным Научного центра психического здоровья, этот показатель составляет 3,7 %, что делает ЛВД второй по частоте причиной обращений после болезни Альцгеймера. В лаборатории памяти Клиники нервных болезней им. А. Я. Кожевникова распространённость составила 7 %, и там это третья по частоте причина после сосудистой деменции и болезни Альцгеймера^[1].

Развитие лобно-височной деменции обусловлено дегенерацией и последующей атрофией лобных и височных отделов коры головного мозга. Заболевание характеризуется генетическим и морфологическим разнообразием, которое проявляется в отложении разных белков: тау-белка, ДНК-связывающего протеина TDP-43, програнулина или белка FUS. Это лежит в основе широкой клинической гетерогенности расстройства. Значительная роль генетического фактора подтверждается тем, что в трети и до половины случаев отмечается положительный семейный анамнез. Наиболее частыми являются мутации в генах, кодирующих тау-белок, програнулин, TDP-43, FUS, а также в гене C9orf72^[3].

Одни и те же патоморфологические изменения, такие как гиперфосфорилирование тау-белка, могут быть причиной не только лобно-височной деменции, но и других заболеваний, например, прогрессирующего надъядерного паралича или кортикобазального синдрома. Вследствие этого разные клинические фенотипы могут перекрываться, формируя сложный синдром, который сочетает в себе черты нескольких патологических состояний^[3].

Патогенез ЛВД классифицируется в зависимости от типа белка, который аномально накапливается в нейронах и глиальных клетках мозга. Выделяют три основных патоморфологических типа:

Примерно в 30—50 % случаев наблюдается семейная форма ЛВД с аутосомно-доминантным типом наследования. Наиболее частые генетические мутации связаны с генами, кодирующими вышеуказанные белки:

• ген C9orf72: самая частая причина наследственной ЛВД. Мутация приводит к образованию токсичных РНК и дипептидных белков, которые нарушают клеточные функции;
• ген GRN (програнулин): мутации вызывают гаплонедостаточность — снижение уровня белка програнулина, что приводит к нарушению воспалительных реакций и жизнедеятельности нейронов;
• ген MAPT (тау-белок): мутации непосредственно нарушают метаболизм тау-белка, способствуя его агрегации;
• гены TARDBP и FUS: менее распространённые мутации, непосредственно влияющие на метаболизм белков TDP-43 и FUS.

Накопление патологических белков запускает несколько каскадов повреждения:

• нарушение протеостаза: нервная клетка не может правильно утилизировать неправильно свёрнутые белки через системы убиквитин-протеасомы и аутофагии;
• митохондриальная дисфункция: нарушается производство энергии, что ведёт к оксидативному стрессу и гибели клетки;
• нейровоспаление: активируются микроглия и астроциты, запуская хронический воспалительный процесс, который повреждает нейроны;
• нарушение синаптической передачи и аксонального транспорта: происходит потеря связей между нейронами и нарушается доставка необходимых компонентов внутри клетки^[4].

Клиническая картина лобно-височной деменции характеризуется поведенческими и речевыми нарушениями, оценка которых требует особого подхода. У пациентов с поведенческим вариантом ЛВД сбор анамнеза часто затруднён из-за отсутствия критики к своему состоянию, поэтому ключевую роль играет беседа с информантами. При наблюдении за пациентом следует обращать внимание на импульсивность, отвлекаемость, инертность, пассивность, расторможенность, проявляющуюся в собирании предметов, отсутствии дистанции или ином неадекватном поведении. При доминировании речевых нарушений пациенты обычно более критичны к своему дефекту, но могут предъявлять жалобы на нарушение памяти, подразумевая забывчивость на слова, что требует уточнения^[3].

Для выявления поведенческих нарушений обращают внимание на изменение отношения к окружающим, снижение отзывчивости, появление инертности, изменение пищевых привычек с предпочтением сладкого или установлением особого графика приёма пищи, повышенном внимании ко времени, сексуальной расторможенности, изменение чувства юмора, появление навязчивой религиозности или суеверности, склонность к собирательству^[3].

Для оценки наследственной предрасположенности выявляют наличие у родственников первой и второй линии родства прогрессирующих нарушений поведения, речи или быстро прогрессирующих двигательных нарушений. Лобно-височная деменция имеет чёткую генетическую детерминированность, при этом генетически детерминированные варианты часто сочетаются с другими неврологическими синдромами, что требует уточнения не только поведенческих и речевых, но и двигательных нарушений в семейном анамнезе^[3].

При неврологическом осмотре пациентов с лобно-височной деменцией отклонения могут отсутствовать. Наиболее частым дополнительным расстройством, помимо когнитивных и нейропсихиатрических нарушений, является синдром паркинсонизма. При генетически детерминированных формах с выявленными мутациями паркинсонизм по мере прогрессирования заболевания встречается у большинства пациентов, причём у части отмечается фенотип прогрессирующего надъядерного паралича или кортикобазального синдрома. При спорадических формах частота паркинсонизма ниже, и он преимущественно встречается при поведенческом варианте ЛВД и аграмматической форме первично-прогрессирующей афазии. Лобно-височная деменция может сочетаться с болезнью двигательного нейрона, особенно при наличии специфической генетической мутации^[3].

Всем пациентам с ЛВД рекомендуется тщательное исследование мышечного тонуса, проведение проб на гипокинезию, провокацию тремора и оценку постуральной устойчивости для своевременной диагностики синдрома паркинсонизма. У пациентов с подозрением на поведенческую форму ЛВД необходима клиническая оценка функции центрального и периферического мотонейронов для исключения их патологии. Оценка состояния периферического мотонейрона должна включать выявление или исключение мышечных гипотрофий, фасцикуляций, оценку мышечной силы, активности глубоких рефлексов, проверку патологических стопных и кистевых рефлексов, а также рефлексов орального автоматизма^[3].

Лабораторная диагностика у пациентов с ЛВД может быть направлена на исключение ненейродегенеративной природы поведенческих и речевых расстройств (метаболических нарушений — гипотиреоза, дефицита витамина В12, фолиевой кислоты, нейроинфекций — ВИЧ, сифилиса, гепатитов, боррелиоза, аутоиммунных заболеваний — аутоиммунных энцефалопатий, болезней накопления. Другим направлением лабораторных исследований может быть выявление биомаркеров в крови и ликворе, позволяющее подтвердить патогенетические причины развития ЛВД (уровень тау-протеина, воспалительных цитокинов, амилоида и т. д.), однако подобные исследования не могут быть рекомендованы для рутинного использования^[3].

Всем пациентам с подозрением на лобно-височную деменцию рекомендуется проведение структурной и/или функциональной МРТ для выявления специфического паттерна атрофии или гипометаболизма лобно-височных отделов. При поведенческом варианте ЛВД выявление диффузной атрофии или гипометаболизма лобных или лобно-височных отделов головного мозга относится к обязательным критериям диагностики и позволяет дифференцировать данное заболевание от иных психиатрических заболеваний. Паттерн атрофии при МРТ головного мозга позволяет разграничивать различные формы ЛВД между собой и с другими формами нейродегенеративных деменций. Кроме того, данные, полученные при проведении МРТ, могут помочь в исключении иных причин клинической симптоматики, таких как патологические очаговые изменения или объёмные образования^[3].

Пациентам с наличием признаков поражения периферических мотонейронов по данным неврологического осмотра для уточнения выраженности их дисфункции рекомендуется проведение игольчатой электромиографии (ЭМГ). Следует учитывать, что игольчатая ЭМГ позволяет подтвердить вовлечение периферических мотонейронов не при всех формах болезни двигательного нейрона, так как при первичном боковом склерозе с повреждением преимущественно центрального мотонейрона специфичные изменения данных ЭМГ отсутствуют^[3].

Дифференциальный диагноз требуется проводить с состояниями, которые могут имитировать симптомы ЛВД:

• структурные изменения головного мозга;
• аутоиммунные энцефалиты;
• депрессия;
• нормотензивная гидроцефалия.

Особое внимание следует уделять аутоиммунным энцефалитам, которые могут встречаться у пациентов старше 45 лет и проявляться медленным течением без типичных воспалительных изменений на МРТ, в ликворе и на ЭЭГ. Поведенческие и речевые расстройства, характерные для ЛВД, особенно типичны для NMDA-энцефалита. Тестирование на специфичные антитела рекомендуется пациентам с впервые развившимися когнитивными нарушениями, особенно при наличии «красных флагов» — быстрого прогрессирования, неоднородности данных инструментальных и лабораторных исследований и подозрении на эпилептический синдром.

Значительные сложности представляет дифференциальная диагностика поведенческого варианта ЛВД с первично психиатрическими расстройствами. Для дифференциации рекомендуется:

• использование структурной МРТ в режиме Т1 для выявления атрофических изменений;
• оценка уровня лёгких цепей нейрофиламентов в цереброспинальной жидкости;
• проведение генетического тестирования (особенно выявление мутаций в гене C9orf72).

Дифференциальная диагностика с другими нейродегенеративными заболеваниями затруднена из-за частого перекрывания фенотипов:

• болезнь Альцгеймера: достоверная дифференциация с атипичным поведенческим вариантом БА возможна на основании оценки биомаркеров цереброспинальной жидкости или ПЭТ с лигандом к амилоиду/тау-белку;
• кортикобазальная дегенерация и прогрессирующий надъядерный паралич: достоверный клинический дифференциальный диагноз между этими заболеваниями и ЛВД с симптомами ПНП и КБС невозможен из-за отсутствия типичных биомаркеров;
• болезнь Крейтцфельдта — Якоба: дифференциальная диагностика возможна путём выполнения:
  • рутинной электроэнцефалографии;
  • анализа МРТ в режиме ДВИ;
  • генетического тестирования на мутацию в гене PRNP (при семейных формах);
  • анализа ликвора на белок 14-3-3^[1].

Эффективность базисной противодементной терапии при ЛВД имеет крайне низкую доказательную базу. Более значимый акцент делается на немедикаментозные методы лечения. Ведение пациентов с грубым нарушением поведения и/или речевой функции является комплексной междисциплинарной проблемой; лечение должно включать логопедический тренинг, оккупационную терапию и психотерапию, использование стратегий, направленных на компенсацию утраченных функций. В качестве начальной стратегии коррекции поведенческих расстройств при поведенческом варианте ЛВД рекомендуется рассмотреть немедикаментозные методы. В качестве поведенческой терапии может выступать хобби пациента, возвращение его к прежним увлечениям. Переключение внимания зачастую позволяет добиться значительного уменьшения несоответствующего и неподходящего ситуации поведения, уменьшить импульсивность и расторможенность. Эффективность демонстрирует рутинизация поведения, когда поведенческие и двигательные стереотипии заменяются более подходящими в ответ на провоцирующий стимул. В этом случае очень важной задачей родственников и ухаживающих лиц является установить наличие таких нарушений, проанализировать их алгоритм и выявить пусковой фактор^[3].

Пациентам с ЛВД, сопровождающейся аффективными и поведенческими расстройствами, для их коррекции рекомендуется назначение селективных ингибиторов обратного захвата серотонина (СИОЗС). Большинство исследований СИОЗС при ЛВД имели открытый дизайн, однако полученный положительный эффект позволяет внести эти препараты в список рекомендованных для уменьшения поведенческих нарушений. Большинство исследований нейролептиков для коррекции поведенческих нарушений показали негативные результаты, поэтому СИОЗС могут быть отнесены к первой линии терапии^[3].

В качестве противодементной терапии рекомендуется назначение мемантина. Исследование у пациентов с семантической деменцией с применением ПЭТ и динамическим наблюдением показало более частую стабилизацию состояния в группе мемантина по сравнению с контролем. Более выраженный эффект был отмечен у пациентов с более тяжёлыми поведенческими расстройствами. Однако требуется подтверждение полученных результатов в должным образом организованных исследованиях. Не рекомендуется назначение антихолинэстеразных средств в качестве базисной противодементной терапии. Данные об эффективности противоречивы, кроме того, в части исследований было показано ухудшение состояния пациентов с усугублением двигательных нарушений и провокацией делирия, что не позволяет рекомендовать их к применению при ЛВД^[3].

Использование атипичных нейролептиков рекомендуется только при поведенческих и психотических расстройствах, вызывающих выраженный дистресс. Не проведено ни одного исследования эффективности и безопасности применения нейролептиков у пациентов с ЛВД. Имеются отдельные серии наблюдений с хорошей эффективностью в отношении поведенческих симптомов, однако это не позволяет рекомендовать их к применению с учётом увеличения риска смерти у пациентов с деменцией. Назначение нейролептиков может быть оправдано только тогда, когда ожидаемая польза превышает возможные риски. Терапия нейролептиками всегда должна начинаться с минимальных доз с постепенным наращиванием до эффективных, а при купировании острой симптоматики должна быть предпринята попытка их постепенной отмены^[3].

Для коррекции симптомов паркинсонизма рекомендуется использование только препаратов на основе леводопы в минимально эффективной дозе. Систематизированного изучения противопаркинсонической терапии при ЛВД не проводилось. Большинство исследований не подтверждают какой-либо эффективности противопаркинсонических препаратов. Однако часть пациентов с наследственными формами ЛВД оказались чувствительны к препаратам на основе леводопы, что делает целесообразным пробное назначение дофаминергической терапии^[3].

Средняя продолжительность жизни при ЛВД составляет от 6 до 10 лет. Этот показатель варьируется от примерно 2,5 года при сочетании с болезнью двигательного нейрона до 12 и более лет при семантической форме. Конкретный фенотип заболевания является ключевым фактором, определяющим продолжительность жизни^[3].

Все пациенты с когнитивными расстройствами (КР) нуждаются в диспансерном наблюдении, целью которого является достижение улучшения или стабилизации состояния когнитивных фунций и улучшение клинического течения основного заболевания, предупреждение прогрессирования или острой декомпенсации, улучшение качества жизни пациента и лиц, осуществляющих за ним уход. К задачам диспансерного наблюдения относятся: коррекция терапии основного заболевания; оценка коморбидности и при необходимости решение вопроса о дообследовании и потребности в консультациях смежных специалистов. Диспансерное наблюдение осуществляется в соответствии с приказом Министерства здравоохранения РФ от 15 марта 2022 г. № 168н «Об утверждении порядка проведения диспансерного наблюдения за взрослыми»^[3].

Всем пациентам старшего возраста с КР показано динамическое наблюдение у врача-невролога, врача-гериатра или врача общей практики раз в 3—6 месяцев для оценки динамики состояния, оптимизации лечения и реабилитации. Оценка сопутствующих коморбидных заболеваний и их терапия осуществляется не реже раза в шесть месяцев или по необходимости. При наличии критериев диспансерного наблюдения в медицинской организации, осуществляющей медицинскую помощь по профилю «психиатрия», оно осуществляется согласно Приказу Минздрава России от 30 июня 2022 г. № 453н «Об утверждении порядка диспансерного наблюдения за лицом, страдающим хроническим и затяжным психическим расстройством с тяжёлыми стойкими или часто обостряющимися болезненными проявлениями»^[3].

Профилактика лобно-височной деменции базируется на мультимодальном подходе, направленном на коррекцию модифицируемых факторов риска когнитивного снижения. Наиболее эффективной стратегией является контроль соматических заболеваний, включая артериальную гипертензию, сахарный диабет, дислипидемию, гипергомоцистеинемию и ожирение, особенно в среднем возрасте. Рекомендуется прекращение курения и ограничение употребления алкоголя^[3].

Важную роль играет поддержание регулярной физической активности, соответствующей не менее 150 минутам аэробных нагрузок умеренной интенсивности в неделю. Необходимо поддерживать адекватный уровень психической и социальной активности, а также придерживаться принципов здорового питания с включением в рацион морепродуктов, фруктов и овощей, обеспечивающих поступление омега-3 жирных кислот, антиоксидантов и витаминов группы В. Для лиц с недементными когнитивными нарушениями рекомендовано проведение когнитивного тренинга^[3].