Синдром Фацио — Лонде

Изучение этого заболевания началось в конце XIX века, причём исследования велись одновременно в Европе и США. В 1892 году итальянский патолог Евгенио Фацио описал случай болезни у матери и её четырёхлетнего сына, у которых наблюдались симптомы бульбарного паралича. Два года спустя французский врач Поль Лонде зафиксировал аналогичное состояние у брата и сестры, чьи родители состояли в близком родстве. Впоследствии это заболевание получило название синдром Фацио — Лонде (СФЛ). Примерно в тот же период американский невролог Чарльз Браун описал новую форму бокового амиотрафического синдрома. Позже исследования Виалетто и Лаэра подтвердили, что эта болезнь имеет аутосомно-рецессивный тип наследования, и она была названа синдром Брауна — Виалетто — Ван Лаэра. Со временем из-за сходства клинических проявлений и механизмов развития оба синдрома объединили под общим названием — дефицит переносчика рибофлавина. Ключевой этап в изучении болезни наступил в 2010—2012 годах, когда была установлена его генетическая природа — мутации в генах SLC52A1, SLC52A2 и SLC52A3, приводящие к нарушению транспорта рибофлавина^[1].

В зависимости от гена, в котором происходит мутация, СФЛ классифицируется на три типа^[2][3]:

• 1-й тип — крайне редкое состояние, описан всего 1 случай. Проявляется в младенческом возрасте в виде генерализованных или фокальных тонико-клонических судорог, метаболического ацидоза и гипераммониемии, с положительной реакцией на терапию рибофлавином. Связан с мутацией в гене SLC52A1;
• 2-й тип — встречается в 40 % случаев, характерная клиническая картина включает мышечную слабость в руках и шее, потерю зрения, нарушение слуха и сенсорную атаксию. Связан с мутацией в гене SLC52A2;
• 3-й тип — встречается в более чем 50 % случаев, характерно большее распространение паралича голосовых связок, а мышечная слабость имеет генерализованный характер. Связан с мутацией в гене SLC52A3.

Заболевание развивается из-за мутаций в генах SLC52A1, SLC52A2 и SLC52A3 и передаётся по аутосомно-рецессивному типу наследования^[1][2].

Рибофлавин и его активные формы — флавинмононуклеотид и флавинадениндинуклеотид — являются ключевыми участниками важнейших клеточных процессов. Они играют критическую роль в энергетическом обмене в митохондриях, реакциях на окислительный стресс, а также участвуют в синтезе других витаминов и кофакторов. Гены SLC52A1, SLC52A2 и SLC52A3 отвечают за синтез трансмембранных белков-переносчиков рибофлавина. Эти транспортные белки обеспечивают всасывание витамина B2 в желудочно-кишечном тракте, а также его обратное поглощение в почечных канальцах. После проникновения в клетку рибофлавин преобразуется в активные формы флавинмононуклеотида и флавинадениндинуклеотида, которые затем используются в различных биохимических процессах. При мутациях нарушается работа транспортных белков, что приводит к клеточному дефициту рибофлавина. Возникающая митохондриальная дисфункция вызывает энергетический дефицит, который особенно губителен для нейронов. В результате развивается тяжёлое нейродегенеративное поражение нервной системы^[1].

С 2010 года в медицинской литературе отмечается рост числа пациентов с генетически подтверждённым диагнозом СФЛ. Точная распространённость СФЛ остаётся неизвестной. По имеющимся оценкам, это состояние встречается примерно у 1 человека на 1 000 000 населения. Хотя большинство пациентов с СФЛ 2-го или 3-го типа имеют симптомы в раннем возрасте, при 3-м типе описаны случаи с поздним началом (10—30 лет). Заболевание одинаково часто встречается у мужчин и женщин^[3][4].

Клиническая картина у пациентов с СФЛ при дебюте обычно включает нарушение слуха и сенсорную атаксию, за которыми следуют прогрессирующая слабость верхних конечностей, атрофия зрительного нерва, бульбарные нарушения и дыхательная недостаточность. Дыхательные нарушения, обусловленные нейрогенным параличом диафрагмы, часто являются ранним проявлением. Многие пациенты демонстрируют эпизоды задержки дыхания в течение первого года заболевания. Интервал между началом заболевания и появлением моторных нарушений варьирует, но обычно составляет 1—2 года. У некоторых пациентов фактором для манифестации или ухудшения симптомов служит провоцирующее событие, например травма или инфекция^[3].

Слабость мимических мышц, вызванная дегенерацией VII черепного нерва, отмечается у 55 % пациентов с СФЛ 3 типа^[3].

Признаки бульбарного паралича встречаются часто, отмечаясь более чем у 50 % пациентов. У большинства наблюдаются дизартрия и нарушения питания вследствие дисфагии. При неврологическом осмотре часто выявляются атрофия и фасцикуляции языка^[3].

Другие вариабельные проявления включают^[3]:

• эпилепсию;
• анемию;
• депрессию.

• электромиография выявляет признаки хронической частичной денервации. Скорость проведения по моторным нервам обычно остаётся в норме^[3].
• электроэнцефалография может показывать избыточную тета-активность или замедление основной активности^[3].

• магнитно-резонансная томография головного мозга обычно без патологических изменений, однако у небольшого числа пациентов наблюдаются атрофия мозжечка, повышенная интенсивность сигнала на T2-взвешенных изображениях в области мозжечка, коры, подкорковых структур и ствола мозга^[3].

Исследование концентрации ацилкарнитинов в крови методом тандемной масс-спектрометрии показывает накопление ацилкарнитинов с короткой и средней цепью^[1].

Подтвердить диагноз позволяет молекулярное тестирование на мутации в генах SLC52A1, SLC52A2 или SLC52A3 методом полимеразной цепной реакции или секвенирования нового поколения^[1].

Дифференциальная диагностика СФЛ проводится со следующими состояниями^[3]:

• синдром ахалазии-аддисонизма-алакримии (синдром Оллгрова);
• боковой амиотрофический склероз;
• недостаточность ацил-КоА-дегидрогеназы с неонатальным началом;
• спинальная мышечная атрофия.

Не существует специфического лечения СФЛ. Основной метод терапии — пожизненное применение высоких доз рибофлавина, демонстрирующее высокую клиническую эффективность. Такое патогенетическое лечение, назначаемое сразу после установления диагноза, способствует улучшению двигательных функций и нормализации нейрофизиологических параметров^[1].

Важным компонентом терапии является диета с повышенным содержанием рибофлавина. Особое внимание питанию следует уделять беременным и кормящим женщинам с данным заболеванием для профилактики развития дефицита витамина у ребёнка^[1].

В рамках поддерживающей терапии при тяжёлых формах заболевания может потребоваться^[1]:

• установка гастростомы при выраженной дисфагии;
• кохлеарная имплантация при потере слуха.

При дыхательных нарушениях часто необходима искусственная вентиляция лёгких. В некоторых случаях выполняется трахеостомия^[5].

Отдельные клинические случаи описывают применение глюкокортикостероидов и внутривенных иммуноглобулинов, однако эти методы показали низкую эффективность — после кратковременной стабилизации обычно следует прогрессирование заболевания^[5].

Важную роль играют реабилитационные мероприятия^[5]:

• логопедическая коррекция;
• эрготерапия;
• физиотерапия.

Сколиоз у пациентов с СФЛ может потребовать хирургическую коррекцию при необходимости^[5].

Прогноз заболевания напрямую определяется своевременностью диагностики и началом лечения. У пациентов, не получающих терапию, наблюдается стремительное прогрессирование заболевания с неблагоприятным исходом. Своевременно назначенное лечение высокими дозами рибофлавина предотвращает выраженную нейродегенерацию, в большинстве случаев способствуя стабилизации состояния и обеспечивая нормальные темпы психомоторного развития у детей^[1].

Клинические наблюдения показывают, что раннее начало терапии существенно улучшает долгосрочный прогноз, позволяя минимизировать неврологический дефицит и сохранить качество жизни пациентов. Особенно важным является начало лечения в досимптоматический период или на ранних стадиях заболевания, когда ещё не развились необратимые изменения нервной системы^[1].

После начала терапии рибофлавином рекомендуется проводить контрольные обследования каждые 3 и 6 месяцев, включая^[3]:

• стандартный физикальный и неврологический осмотр;
• определение концентрации рибофлавина, флавинадениндинуклеотида и флавинмононуклеотида в крови;
• анализ ацилкарнитинового профиля крови.

В дальнейшем для детей старшего возраста и взрослых достаточно наблюдения раз в полгода, тогда как для детей младшего возраста требуется более частый мониторинг состояния^[3].

Не разработана.