Спиноцеребеллярные атаксии

Исторически первое описание случая семейной прогрессирующей мозжечковой атаксии у пациента 28 лет принадлежит Менцелю и датируется 1891 годом. После этой публикации в литературе появился ряд новых клинических наблюдений. В 1983 году Анита Хардинг предложила выделение трёх фенотипических вариантов аутосомно-доминантных мозжечковых атаксий. В последующем были описаны и молекулярно охарактеризованы отдельные генетические варианты СА. В 1993 году Х. Орром была идентифицирована СА 1-го типа. В 1996 году независимо друг от друга С. Пюлстом, Г. Имбертом и К. Санпеем были представлены данные о 2 типе. В 1994 году Ю. Кавагучи описан 3 тип, а в 1997 году Г. Дэвидом — 7 тип^[2][3].

Идентифицировано 50 различных генетических вариантов СА, которые классифицируются в соответствии с генетическими локусами в порядке их обнаружения^[4].

СА являются генетическими заболеваниями с аутосомно-доминантным типом наследования. Для ряда типов СА характерен феномен генетической антисипации, при котором наблюдается тенденция к постепенному расширению повторов CAG в ряду последовательных поколений. Экспансия повторов CAG выявлена при СА 1, 2, 3, 6, 7, 8, 12 и 17 типов. Аналогичным образом, СА 10 типа обусловлена экспансией пентануклеотидного повтора ATTCT; СА 31, 36 и 37 типов связаны с амплификацией повторов TGGAA (пентануклеотид), GGCCTG (гексануклеотид) и ATTTT (пентануклеотид) соответственно. Другие подтипы СА встречаются реже и обусловлены иными повторными экспансиями либо однонуклеотидными вариантами. Миссенс-мутации вовлечены в патогенез СА 5, СА 13, СА 14 и СА 19 типов, тогда как делеции или дупликации генов характерны для СА 15, СА 20 и СА 39 типов^[5].

Точный патогенез СА окончательно не установлен, однако исследования указывают на ряд общих механизмов: генетические мутации, приводящие к образованию аномальных белков, транскрипционная дисрегуляция, нарушение аутофагии, каналопатии, митохондриальная дисфункция и токсическое действие РНК с приобретением новой функции. Основными патогенетическими механизмами являются^[5]:

• 6 форм СА обусловлены экспансией CAG-повторов, кодирующих полиглутамин, что приводит к синтезу атаксинов. В норме атаксины присутствуют в центральной нервной системе и участвуют в регуляции белкового гомеостаза и цитоскелета. При патологии полиглутаминовый тракт удлиняется (более 40 остатков глутамина), что вызывает изменение конформации белка с формированием бета-складчатой структуры и приобретением токсической функции. Мутантные атаксины подвергаются аберрантной транслокации и накапливаются в ядрах клеток, где взаимодействуют с другими белками и олигомеризуются, образуя внутриядерные включения в клетках Пуркинье. Локализация агрегатов варьирует в зависимости от типа: цитоплазматические агрегаты характерны для 2 типа, ядерные — для 1 , 3 и 7, а нуклеолярные — для 7 типа. Атаксины становятся мишенью убиквитин-протеасомного комплекса, который пытается элиминировать патологические белки, однако этот процесс оказывается недостаточно эффективным. Мутантные атаксины связываются с различными белками, включая ТАТА-связывающий транскрипционный фактор и CREB-связывающий белок, нарушая их функцию и тем самым приводя к дисрегуляции транскрипции. Основной клеткой-мишенью, подвергающейся дегенерации, является клетка Пуркинье коры мозжечка, тогда как другие типы клеток (зернистые, астроциты, олигодендроциты) вовлекаются в значительно меньшей степени. Уязвимость клеток Пуркинье связывают с их морфологическими особенностями: крупным телом, обширным дендритным деревом и высокой метаболической активностью. Белковая агрегация нарушает аксональный транспорт, а митохондриальная дисфункция, приводящая к энергетическому дефициту, способствует их дегенерации. В патологический процесс также вовлекаются зубчатые ядра мозжечка, чёрная субстанция (что обусловливает развитие паркинсонизма), моторная кора и двигательные ядра ствола мозга;
• каналопатии представлены мутациями генов потенциал-зависимых кальциевых каналов, что приводит к высвобождению кальция из внутриклеточных депо и повышению его митохондриального притока, активации ферментов и апоптозу клеток Пуркинье. Мутации в гене CACNA1A, кодирующем альфа-1А субъединицу кальциевого канала, лежат в основе 6 типа и нарушают нормальную синаптическую передачу. Мутации генов потенциал-зависимых калиевых каналов (например, KCNC3 при 30 типе) нарушают электрофизиологическую активность клеток Пуркинье;
• нарушение аутофагии как одного из механизмов протеолиза способствует накоплению токсичных полиглутаминовых пептидов. Степень нейротоксичности, тяжесть течения и возраст дебюта заболевания коррелируют с длиной полиглутаминового тракта;
• при некоторых типах патогенез связан с накоплением РНК, содержащей повторяющиеся последовательности, с образованием РНК-фокусов, которые секвестрируют РНК-связывающие белки, нарушая транскрипционную регуляцию и сплайсинг. Транскрипционная дисрегуляция непосредственно вызывает нейродегенерацию;
• имеются данные, которые указывают на роль нарушений репарации ДНК в патогенезе: дефекты репарации и изменения ацетилирования хроматина способствуют дальнейшей экспансии CAG-повторов, лежащей в основе заболевания.

При макроскопическом исследовании выявляются атрофия мозжечка и расширение боковых желудочков, а также атрофия ствола мозга и коры больших полушарий, утрата пигмента в чёрной субстанции и сероватое изменение окраски белого вещества полушарий. Гистологическое исследование демонстрирует выраженную утрату нейронов, преимущественно клеток Пуркинье в мозжечке, а также в других отделах центральной нервной системы, включая мост, спинной мозг, червь мозжечка, зубчатое ядро и продолговатый мозг. Отмечаются демиелинизация в передних рогах спинного мозга, утрата мотонейронов черепных нервов в стволе мозга и аксональная дегенерация. В некоторых случаях выявляются внутриядерные и цитоплазматические включения, позитивные по убиквитину и моноклональным антителам 1С2. У пациентов с паркинсонизмом и деменцией обнаруживаются тельца Леви, невритические бляшки и нейрофибриллярные клубки^[5].

Глобальная распространённость СА составляет от 1 до 5 случаев на 100 000 населения, в то время как в Европе этот показатель варьирует от 0,9 до 3 случаев на 100 000, при этом наблюдаются определённые географические различия: от 2 случаев на 100 000 в Италии до 4 на 100 000 в Норвегии и 5 на 100 000 в Португалии. Наиболее распространённым типом СА является СА 3 типа, на долю которой приходится от 25 до 50 % всех случаев, затем по убыванию следуют 2 тип (от 13 до 18 %), 6 тип (от 13 до 15 %) и 7 тип. Частота различных типов варьирует в зависимости от региона. В странах Азии объём опубликованных данных ограничен, однако исследования проводились в Индии, Китае, Сингапуре, Японии и Корее. Несмотря на то, что 3 тип является наиболее распространённым в мире, было установлено, что в Южной Корее и Индии преобладает второй тип спиноцеребеллярной атаксии^[5].

Распространённость СА на территории Российской Федерации не определена. Имеющиеся научные публикации носят характер единичных описаний клинических наблюдений семей с СА конкретного типа^[6][7][8].

Ниже представлен сокращённый и конкретизированный текст с опорой на возраст.

Дебют большинства СА приходится на возраст 20-40 лет, однако существуют значительные вариации в зависимости от типа мутации. При СА, обусловленных неэкспансионными мутациями в генах ионных каналов, средний возраст начала составляет 25 лет, тогда как при полиглутаминовых формах (экспансия CAG-повторов) — 41 год. Детские формы (дебют до 18 лет) встречаются как при классических мутациях, так и при очень больших экспансиях. Напротив, СА 6 и 31 типов характеризуются поздним началом — в среднем в возрасте 50-60 лет^[9].

Ведущим клиническим проявлением СА является прогрессирующая атаксия, имеющая преимущественно мозжечковое происхождение, хотя в формировании полной клинической картины также участвуют афферентная и вестибулярная атаксия. В большинстве случаев первым симптомом, замечаемым пациентами, становится неустойчивость при ходьбе. По мере прогрессирования заболевания нарушается координация движений в конечностях, что приводит к трудностям при письме и утрате тонкой моторики. Практически у всех пациентов развиваются нарушения речи и глотания. При клиническом осмотре у многих пациентов выявляются глазодвигательные нарушения, обусловленные мозжечковой дисфункцией, включая нарушение плавного слежения, нистагм, возникающий при отведении взора, и дисметрию саккадических движений. Клиническая картина часто включает иные симптомы, среди которых двигательные нарушения (слабость, спастичность, амиотрофия), экстрапирамидные расстройства (паркинсонизм, дистония, хорея), эпилепсия, миоклонус, а также расстройства мочеиспускания. Потеря зрения вследствие дегенерации сетчатки является характерным признаком СА 7 типа. Расстройства сна, включая синдром беспокойных ног, расстройство поведения в фазе быстрого сна, дневную сонливость, бессонницу и апноэ во сне, также часто встречаются у пациентов^[9].

Интеллектуальные нарушения не входят в типичный спектр клинических проявлений, однако нейропсихологическое тестирование выявляет тонкие нарушения исполнительных функций, зрительно-пространственной обработки, языковых способностей и аффективной регуляции. Выраженная деменция встречается редко, но может наблюдаться при полиглутаминовых формах, преимущественно при 17 типе и дентаторубропаллидолюисовой атрофии. Депрессия поражает от 17 до 26 % пациентов^[9].

Молекулярно-генетический анализ методом полимеразной цепной реакции позволяет выявить мутацию в конкретном гене и определить тип СА^[5].

Компьютерная и магнитно-резонансная томография позволяют выявить выраженную атрофию мозжечка, наиболее значимую при 2 типе и менее выраженную при других типах, расширение желудочков, а также атрофию других отделов головного мозга. Для определённых типов СА характерны специфические очаговые или региональные атрофические изменения: при 3 типе наблюдается понтоцеребеллярная атрофия с расширением 4 желудочка; при 5 типе — атрофия червя мозжечка с сохранностью ствола; при 6 типе — изолированная атрофия мозжечка; при 8 и 10 типах — атрофия червя и полушарий мозжечка; при 12 типе — церебральная атрофия^[5].

Позитронно-эмиссионная томография и магнитно-резонансная спектроскопия позволяют выявить метаболические нарушения в головном мозге^[5].

Дифференциальная диагностика СА проводится со следующими заболеваниями^[5]:

• лекарственно-индуцированное двигательное расстройство;
• острый вирусный церебеллит и постинфекционная атаксия;
• очаговая атаксия;
• другие аутосомно-рецессивные атаксии;
• дентаторубропаллидолюисова атрофия;
• синдром тремора и атаксии, ассоциированный с ломкой хромосомой Х;
• синдром Герстманна — Штраусслера — Шейнкера;
• эпизодическая атаксия;
• хорея;
• иммуноопосредованная атаксия;
• другие типы ненаследственных атаксий.

К возможным осложнениями СА относятся^[5]:

• паркинсонизм;
• прогрессирование дистонии, тремора и двигательных расстройств;
• депрессия, деменция и когнитивные нарушения;
• офтальмологические осложнения;
• дисфагия и дизартрия;
• судороги и нарколепсия.

Фармакологическая терапия СА направлена на снижение уровня токсичных белков, стимуляцию аутофагии, коррекцию ионной дисфункции, транскрипционной дисрегуляции и митохондриальных нарушений^[4]:

• снижение токсичных белков достигается ингибированием протеолитических ферментов, уменьшением агрегации и активацией аутофагии. Индукторы аутофагии показали в доклинических и клинических исследованиях уменьшение агрегатов и замедление прогрессирования симптомов;
• корррекция ионной дисфункции с помощью модуляторов калиевых и кальциевых каналов улучшает электрофизиологическую активность клеток Пуркинье и моторные функции. Ингибиторы гистондеацетилаз, воздействуя на транскрипционную дисрегуляцию, способствуют восстановлению моторных функций;
• для отдельных типов атаксий эффективна заместительная терапия дефицитными метаболитами.

Основные направления экспериментальной терапии базируются на подавлении экспрессии мутантных генов и включают генное редактирование, РНК-интерференцию, антисмысловые олигонуклеотиды, клеточную терапию и фармакологическое воздействие на патологические сигнальные пути. Стратегии генного редактирования (преимущественно на основе CRISPR/Cas9) и РНК-интерференции находятся на доклинической стадии; их внедрение ограничено сложностями доставки к клеткам-мишеням и риском внецелевых эффектов. Антисмысловые олигонуклеотиды, показавшие эффективность в доклинических моделях, перешли к этапу клинических испытаний, однако требуют инвазивных методов введения и многократного применения. Клеточная терапия с использованием мезенхимальных стволовых клеток продемонстрировала вариабельные результаты^[4].

СА характеризуются неблагоприятным прогнозом ввиду прогрессирующего характера заболеваний. Симптоматическое лечение может улучшить прогноз. Продолжительность жизни коррелирует с длиной экспансии CAG-повтора. Согласно данным исследований средняя десятилетняя выживаемость при 1 типе составляет 57 %, тогда как при 6 типе достигает 87 %. Наиболее низкая продолжительность жизни наблюдается при атаксии, осложнённой дисфагией. Большинству пациентов требуется инвалидная коляска через 10-15 лет от начала заболевания, однако физиотерапия способна отсрочить необходимость в её использовании^[5].

Пациенты с СА нуждаются в диспансерном наблюдении невролога. Объём и частота контрольных обследований определяется индивидуально^[5].

Ввиду наследственного характера заболевания специфическая профилактика СА отсутствует. Основным методом предотвращения рождения ребёнка с данной патологией является медико-генетическое консультирование семей с отягощённым анамнезом, а также проведение пренатальной генетической диагностики при наличии молекулярно подтверждённой мутации у одного из родителей^[5].