Синдром Альперса

История изучения СА начинается с 1931 года, когда Бернард Альперс описал клиническое наблюдение четырёхмесячной девочки с изначально нормальным развитием, у которой внезапно возникли резистентные к лечению эпилептические приступы, приведшие к быстрой гибели. Он же впервые выделил основные признаки болезни: ранний возраст дебюта (от 3 месяцев до 7 лет), трудно купируемые судороги, регресс психомоторного развития и амавроз. В 1976 году Петер Хуттенлохер подтвердил аутосомно-рецессивный тип наследования и дополнил характеристику патологии, описав типичные изменения печени — прогрессирующую гепатомегалию, жировую дистрофию и фиброз, обусловленные снижением активности митохондриального фермента цитохром С-оксидазы. В 1995 году в ходе анализа 32 случаев было подтверждено, что до дебюта заболевания дети развиваются нормально, после чего наступает регресс с метаболическими кризами, рвотой и мышечной гипотонией. С развитием генетики стало возможным связать синдром с мутациями в гене POLG, и в 2004 году были уточнены биохимические и ферментные механизмы, лежащие в основе клинических проявлений, что окончательно подтвердило генетическую природу заболевания как следствия нарушения синтеза митохондриальной ДНК^[1].

СА это аутосомно-рецессивное заболевание, вызванное мутацией в гене POLG1, которая приводит к снижению функциональности гамма-полимеразы — ключевого компонента репликации и репарации митохондриальной ДНК^[2][3].

Патогенез СА обусловлен аутосомно-рецессивными мутациями в гене POLG1, который кодирует каталитическую субъединицу гамма-полимеразы — единственной ДНК-полимеразы в митохондриях млекопитающих, отвечающей за репликацию и репарацию митохондриальной ДНК. Гамма-полимераза представляет собой гетеротримерный холофермент, состоящий из одной каталитической субъединицы и двух вспомогательных субъединиц, которые повышают процессивность и скорость полимеризации^[2][4].

В структуре каталитической субъединицы выделяют несколько функциональных доменов: экзонуклеазный домен (обеспечивает корректуру), линкерную область (включает участки взаимодействия с вспомогательной субъединицей и процессивности) и полимеразный домен (содержит мотивы, необходимые для собственно полимеразной активности). Мутации могут располагаться по всему гену, однако их эффект зависит от локализации: поражение полимеразного домена снижает каталитическую активность и сродство к ДНК,мутации в линкерной области нарушают взаимодействие с вспомогательной субъединицей и дестабилизируют комплекс фермента с ДНК,а изменения в экзонуклеазном домене влияют на распределение субстрата между полимеразным и экзонуклеазным сайтами, что нарушает точность репликации^[2][4].

В итоге любая из этих мутаций приводит к снижению функциональной активности гамма-полимеразы, что вызывает дефицит митохондриальной ДНК. Поскольку митохондрии в большом количестве присутствуют в тканях с высокими энергетическими потребностями — прежде всего в центральной нервной системе, печени и скелетных мышцах — это энергетическое истощение проявляется поражением именно этих органов. В головном мозге развиваются дегенеративные изменения серого вещества, а в печени — прогрессирующая дисфункция вплоть до фиброза и цирроза^[2].

Распространённость СА составляет примерно 1 случай на 100 000 детей, при этом мужчины и женщины страдают одинаково часто. Заболевание описано во многих этнических группах, хотя есть данные о несколько более высокой частоте носительства мутаций среди лиц североевропейского происхождения. Средний возраст дебюта заболевания составляет от 2 до 4 лет с возможными колебаниями от 3 месяцев до 8 лет, однако отмечается также бимодальное распределение возраста начала симптомов со вторым пиком в возрасте от 17 до 24 лет (с диапазоном от 10 до 27 лет)^[1][2].

Дифференциальная диагностика СА проводится со следующими заболеваниями^[1][2]:

• затылочная эпилепсия;
• болезнь Лафора;
• синдром целиакии/эпилепсии с церебральными кальцификатами;
• митохондриальная энцефаломиопатия с лактатацидозом (MELAS);
• MERFF-синдром;
• синдром детской миоцереброгепатопатии;
• синдром атаксии-нейропатии;
• аутосомно-рецессивная прогрессирующая наружная офтальмоплегия.

К возможным осложнениям СА относятся^[2]:

• слепота (вследствие повреждения затылочной коры);
• атаксия (вследствие потери клеток Пуркинье в мозжечке);
• нарушение центрального дыхательного ритма с развитием гипоксии;
• спастический парапарез с прогрессирующим нарушением ходьбы вплоть до полной утраты способности передвигаться;
• дисфагия с риском аспирации и недостаточности питания.

Лечение СА носит симптоматический и паллиативный характер. При назначении противоэпилептических препаратов предпочтение отдаётся средствам новых поколений с меньшей нагрузкой на печень, тогда как вальпроаты противопоказаны из-за риска ускоренного поражения печени. Нарушение глюконеогенеза может приводить к дефициту питательных веществ, поэтому рекомендуется дробное питание небольшими порциями с низким содержанием белка. По мере прогрессирования заболевания для коррекции нутритивного статуса может быть установлена гастростомическая трубка. При развитии дыхательной недостаточности часто требуется длительная респираторная поддержка, включая трахеостомию и искусственную вентиляцию лёгких. Для обеспечения комфорта пациента применяются обезболивающие препараты и миорелаксанты^[1][2].

Прогноз при СА крайне неблагоприятный: продолжительность жизни пациентов обычно не превышает четырёх лет с момента появления первых симптомов. Наиболее частыми причинами смерти являются фатальная энцефалопатия и печёночная недостаточность^[2].

Пациенты с СА нуждаются в диспансерном наблюдении невролога, объём и частота контрольных обследований определяются индивидуально^[2].

Основным методом профилактики является медико-генетическое консультирование семей с отягощённым анамнезом. Проведение молекулярно-генетического тестирования позволяет выявить носительство мутаций в гене POLG1 у потенциальных родителей и оценить риск рождения больного ребёнка. В семьях с уже установленным диагнозом возможно проведение пренатальной и преимплантационной генетической диагностики для предотвращения появления на свет детей с данным заболеванием^[2].