Материал из РУВИКИ — свободной энциклопедии

Синдром Рубинштейна — Тейби

Синдром Рубинштейна — Тейби
Пациент с синдромом Рубинштейна — Тейби
Пациент с синдромом Рубинштейна — Тейби
МКБ-11 LD2F.1Y, LD44.G1
МКБ-10 Q87.2
МКБ-10-КМ Q87.2
МКБ-9 759.89
МКБ-9-КМ 759.89[1]
OMIM 180849
DiseasesDB 29344
MedlinePlus 001249
eMedicine derm/711 ped/2026
MeSH D012415
Логотип РУВИКИ.Медиа Медиафайлы на РУВИКИ.Медиа

Синдро́м Рубинште́йна — Те́йби (синдро́м широ́кого I па́льца кисте́й и сто́п, специфи́ческого лица́ и у́мственной отста́лости) — редкое наследственное заболевание, характеризующееся сочетанием врождённых аномалий и особенностей развития, таких как умственная отсталость различной степени выраженности, задержка постнатального роста, микроцефалия, специфические краниофациальные дизморфии, а также широкие и укороченные дистальные фаланги больших пальцев кистей и стоп. Дополнительно могут выявляться пороки сердца, почек, офтальмологические и оториноларингологические нарушения, ожирение, склонность к келоидному рубцеванию и частые инфекции[2]. Заболевание дебютирует внутриутробно или сразу после рождения и имеет хроническое прогрессирующее течение. Синдром развивается преимущественно вследствие de novo мутаций в генах CREBBP (локус 16p13.3) и EP300 (локус 22q13). В редких случаях возможно аутосомно-доминантное наследование[3][4][5].

История

[править | править код]

Синдром Рубинштейна — Тейби впервые был описан в 1963 году американскими педиатрами Джеком Рубинштейном и Хушангом Тейби. Авторы наблюдали группу детей с умственной отсталостью, характерными чертами лица и аномалиями развития кистей и стоп, что позволило выделить данный симптомокомплекс в отдельную нозологическую форму. В последующем заболевание получило несколько альтернативных названий, наиболее известным из которых стало «синдром широкого большого пальца конечностей». Долгое время диагноз устанавливался исключительно на основании клинической картины и рентгенологических признаков. В 1991 году была впервые установлена генетическая природа синдрома: у части пациентов были обнаружены хромосомные перестройки в области 16p13.3. В 1994—1995 годах была выявлена роль мутаций в гене EP300 (22q13), что расширило понимание молекулярной основы заболевания[3][6].

Классификация

[править | править код]

Синдром Рубинштейна — Тейби подразделяется на несколько молекулярно-генетических вариантов, так как его клиническая картина определяется типом и локализацией мутаций[4].

Классический вариант связан с мутациями в гене CREBBP, включающими точковые изменения, экзонные и полные делеции[4].

Вариант, ассоциированный с мутациями в EP300, фенотипически близок к классическому, однако характеризуется менее выраженными лицевыми особенностями и более редким образованием келоидных рубцов. Для матерей характерны осложнения беременности, включая преэклампсию. У детей чаще выявляются задержка внутриутробного развития и микроцефалия. Интеллектуальные нарушения варьируют от лёгких до умеренных, в отдельных случаях интеллект сохраняется в пределах нормы[4].

Особый вариант синдрома связан с миссенс-мутациями на границе 30-го и 31-го экзонов генов CREBBP и EP300. Этот фенотип отличается от классического синдрома Рубинштейна — Тейби и выделяется под названием синдром Менке — Хеннекам. Мозаичные формы встречаются реже, но обычно протекают легче[4].

Этиология

[править | править код]

Синдром Рубинштейна — Тейби обусловлен изменениями в генах CREBBP и EP300, которые кодируют белки, участвующие в регуляции работы множества других генов. Наиболее часто заболевание связано с мутациями в CREBBP, расположенном на хромосоме 16 (локус 16p13.3). На его долю приходится около половины всех случаев. Мутации в EP300, находящемся на хромосоме 22 (22q13), встречаются значительно реже и выявляются примерно у 5—10 % пациентов[7]. Спектр выявляемых изменений включает точковые мутации, нарушения сплайсинга, делеции отдельных экзонов и всего гена, а также более крупные перестройки, захватывающие соседние участки хромосомы. В таких случаях фенотип может быть более тяжёлым за счёт утраты дополнительных генов. Большинство случаев носят спорадический характер и связаны с появлением новых мутаций[4]. Описаны и семейные случаи с аутосомно-доминантным типом наследования. У части пациентов причина остаётся неясной, что указывает на возможное участие других генов или механизмов[2][8].

Патогенез

[править | править код]

В основе синдрома Рубинштейна — Тейби лежит недостаточность белков CBP и p300, выполняющих роль коактиваторов транскрипции. Эти белки относятся к ферментам — гистоновым ацетилтрансферазам, которые регулируют активность множества генов, участвующих в процессах клеточного роста, дифференцировки, репарации ДНК и апоптоза, а также играют ключевую роль в формировании тканей на ранних стадиях эмбрионального и постнатального развития. Снижение уровня или функциональной активности этих белков приводит к нарушениям регуляции экспрессии генов, что отражается на работе множества сигнальных путей. Результатом становится развитие множественных врождённых аномалий и задержка когнитивного развития. Наибольшее значение имеют изменения в процессах нейрогенеза и созревания нейронов, что объясняет интеллектуальные и поведенческие особенности пациентов[3][8][9].

При крупных делециях с вовлечением дополнительных генов клиническая картина может быть более тяжёлой. При этом не всегда удаётся выявить прямую зависимость между локализацией мутации и выраженностью симптомов[5].

Эпидемиология

[править | править код]

Синдром Рубинштейна — Тейби относится к редким наследственным заболеваниям. Его распространённость в популяции оценивается в пределах от 1 случая на 25 000—30 000 до 1 на 100 000—125 000 новорождённых. В условиях специализированных медицинских учреждений распространённость синдрома может достигать 1 случая на 300—500 пациентов[10]. Заболевание встречается у лиц обоего пола с одинаковой частотой. Подавляющее большинство случаев (около 99 %) носят спорадический характер и обусловлены de novo мутациями. Семейные формы встречаются крайне редко[3][5].

Диагностика

[править | править код]

Клиническая картина[править | править код]

Синдром Рубинштейна — Тейби характеризуется сочетанием множественных врождённых аномалий и задержки развития, которые формируют характерный фенотип. Для пациентов характерны низкий рост и масса тела, которые определяются с первых лет жизни. У большинства отмечается микроцефалия и диспропорции черепа. С возрастом у некоторых больных появляется склонность к избыточному весу[3].

Черепно-лицевые признаки достаточно специфичны: высокий лоб с низкой линией роста волос, густые дугообразные брови, длинные ресницы, опущенные книзу глазные щели, гипертелоризм и эпикантус. Характерен крючковидный нос с загнутым книзу кончиком и широкой переносицей. Часто отмечаются высокое арковидное нёбо, узкая ротовая щель, недоразвитие верхней челюсти и своеобразная гримаса, напоминающая улыбку[5]. Ушные раковины могут быть деформированы и низко расположены[3][9].

Ключевым диагностическим признаком являются аномалии первых пальцев кистей и стоп: они широкие, укороченные и уплощённые, иногда отклонены в сторону или удвоены. Могут встречаться синдактилия и, реже, полидактилия[3][9].

Со стороны опорно-двигательного аппарата наблюдаются сколиоз, кифоз, лордоз, задержка костного созревания, уплощённость крыльев костей таза и повышенная подвижность суставов. Походка пациентов часто неустойчивая вследствие мышечной гипотонии. У трети пациентов выявляются врождённые пороки сердца, включая дефекты перегородок, открытый артериальный проток, стеноз лёгочной артерии или коарктацию аорты. Со стороны мочеполовой системы характерны аномалии почек (удвоение почек, гидронефроз, агенезия почки) и мочеточников, крипторхизм у мальчиков, дивертикул мочевого пузыря. Возможны нарушения строения лёгких и дыхательные расстройства, включая обструктивное апноэ сна. Неврологическая симптоматика представлена задержкой моторного и речевого развития, умственной отсталостью различной степени и судорожными приступами[3][4][9].

В поведенческом плане у пациентов отмечаются трудности с концентрацией внимания, импульсивность, двигательные стереотипии и повышенная общительность. В подростковом возрасте возможны перепады настроения, тревожные и обсессивно-компульсивные расстройства, у некоторых больных — черты аутистического спектра[3][6][7].

У пациентов с синдромом Рубинштейна — Тейби часто отмечаются дерматологические особенности. В половине случаев наблюдается гирсутизм. Характерным является появление ярко-красных сосудистых невусов, которые локализуются преимущественно на лбу, затылке и боковой поверхности шеи[4][6].

Дополнительные проявления включают стоматологические аномалии (гипоплазию эмали, нарушения прикуса), офтальмологические нарушения (катаракту, глаукому, страбизм), а также склонность к формированию келоидных рубцов и развитию доброкачественных кожных новообразований[3]. У многих пациентов выявляются рецидивирующие отиты, приводящие к снижению слуха[4].

Лабораторная диагностика[править | править код]

Ведущее значение в подтверждении диагноза имеет молекулярно-генетическое исследование. Наиболее информативным является секвенирование генов CREBBP и EP300, позволяющее выявить патогенные варианты примерно у двух третей пациентов. Дополнительно применяются методы сравнительной геномной гибридизации и мультиплексной лигазной амплификации, позволяющие обнаружить крупные перестройки и микроделеции. В семьях с отягощённым наследственным анамнезом возможно проведение пренатальной диагностики. Для этого используют биопсию ворсин хориона или амниоцентез с последующим анализом дезоксирибонуклеиновой кислоты (ДНК) на наличие мутаций в генах CREBBP и EP300[3][11].

Инструментальная диагностика[править | править код]

Рентгенологическое исследование позволяет выявить характерное расширение и уплощение концевых фаланг больших пальцев кистей и стоп, незначительное утолщение и сужение запястья и плюсны[9]. Электроэнцефалография обычно определяет неспецифические изменения, а у части пациентов фиксируются эпилептиформные паттерны. Магнитно-резонансная томография головного мозга выявляет структурные аномалии, включая аплазию или гипоплазию мозолистого тела и нарушение процессов миелинизации[12]. Эхокардиография используется для диагностики врождённых пороков сердца. Ультразвуковое исследование почек и мочевыводящих путей необходимо для исключения аномалий мочеполовой системы. В неонатальном периоде возможно ультразвуковое исследование позвоночного канала для исключения фиксированного спинного мозга[4][13].

Дифференциальная диагностика

[править | править код]

Дифференциальную диагностику следует проводить со следующими заболеваниями[4][8]:

Осложнения

[править | править код]

Синдром Рубинштейна — Тейби характеризуется множественными осложнениями, затрагивающими различные органы и системы. Одним из частых осложнений является склонность к спонтанному образованию келоидных рубцов. У значительной части пациентов в подростковом и молодом взрослом возрасте развивается ожирение, которое усугубляет течение заболевания. Сочетание узкого нёба, микрогнатия и ретрогнатии, гипотонии и склонности к ожирению нередко приводит к обструктивному апноэ сна, сопровождающемуся хронической гипоксией и повышенным риском сердечно-сосудистых осложнений. К числу урогенитальных осложнений относятся крипторхизм, гипоспадия, пузырно-мочеточниковый рефлюкс, мочекаменная болезнь и рецидивирующие инфекции мочевыводящих путей. Высок риск ортопедических последствий: ограничение подвижности суставов, контрактуры, сколиоз и вывих тазобедренного сустава. Пациенты также имеют повышенную предрасположенность к развитию доброкачественных опухолей[4][5].

Лечение

[править | править код]

Лечение синдрома Рубинштейна — Тейби носит в основном симптоматический и поддерживающий характер. В раннем детском возрасте важное значение имеют профилактика инфекций, коррекция нарушений питания, а также регулярные занятия с логопедом и специалистами по раннему развитию. Рекомендуются физиотерапия, массаж, лечебная физическая культура. Обучение строится по индивидуальным программам, позволяющим адаптировать процесс к особенностям ребёнка[3][9].

Симптоматическая терапия включает назначение противосудорожных препаратов при эпилептических приступах, лечение гастроэнтерологических нарушений, коррекцию дыхательных расстройств, в том числе обструктивного апноэ сна. При выраженных нарушениях питания может применяться зондовое или гастростомическое питание[4][11].

В определённых случаях требуется хирургическое лечение. Оперативные вмешательства могут быть показаны при врождённых пороках сердца, крипторхизме, деформациях кистей и стоп, а также при офтальмологических и оториноларингологических заболеваниях[4][11].

Прогноз

[править | править код]

Прогноз при синдроме Рубинштейна — Тейби во многом определяется тяжестью врождённых пороков развития, выраженностью клинических проявлений и наличием сопутствующих осложнений. В раннем возрасте наибольшую угрозу для жизни представляют врождённые пороки сердца и респираторные инфекции, которые являются основной причиной смертности у детей в первые годы жизни. У большинства пациентов выживаемость считается удовлетворительной, и более 90 % больных доживают до взрослого возраста, а при отсутствии тяжёлых врождённых пороков продолжительность жизни может быть сопоставима с общей популяцией[4][5]. Качество жизни и уровень социальной адаптации зависят от степени интеллектуальной недостаточности, нарушений речи, зрения и слуха, а также от выраженности когнитивных и поведенческих особенностей[9][10].

Диспансерное наблюдение

[править | править код]

Пациенты с синдромом Рубинштейна — Тейби нуждаются в пожизненном междисциплинарном наблюдении, направленном на своевременное выявление осложнений, коррекцию сопутствующих нарушений и поддержание максимально возможного уровня социальной адаптации. Регулярное наблюдение включает мониторинг роста и физического развития с использованием специализированных центильных таблиц. Обязательны офтальмологические осмотры для раннего выявления и коррекции страбизма, аномалий роговицы, катаракты, глаукомы и других нарушений зрения. Аудиологическое обследование, включая регистрацию слуховых вызванных потенциалов ствола мозга, позволяет своевременно диагностировать тугоухость и назначить реабилитацию. Периодическое наблюдение эндокринолога необходимо для контроля углеводного обмена и исключения гиперинсулинизма при наличии симптомов гипогликемии. Гастроэнтеролог проводит динамическую оценку функции желудочно-кишечного тракта. Рекомендуется также регулярное наблюдение у кардиолога, стоматолога и ортопеда[4][13].

Профилактика

[править | править код]

Специфических мер профилактики синдрома Рубинштейна — Тейби не существует. Для родителей ребёнка с подтверждённым диагнозом рекомендуется проведение клинико-генетического обследования, включая молекулярное тестирование на наличие выявленного варианта. Это позволяет оценить риск повторного рождения больного ребёнка. Если один из родителей сам является носителем мутации или имеет клинические проявления синдрома Рубинштейна — Тейби, вероятность передачи заболевания потомству составляет 50 %, что требует обязательного медико-генетического консультирования. Молодым взрослым с установленным диагнозом или с отягощённым семейным анамнезом рекомендуется обсуждать вопросы репродуктивного выбора, включая возможность преимплантационной и пренатальной генетической диагностики[4].

Примечания

[править | править код]
  1. ↑ Monarch Disease Ontology release 2018-06-29sonu — 2018-06-29 — 2018.
  2. ↑ 1 2 Rubinstein-Taybi syndrome (англ.). MedlinePlus Genetics. Дата обращения: 23 сентября 2025. Архивировано 3 сентября 2025 года.
  3. ↑ 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 Гамисония А. М. Синдром Рубинштейна – Тейби. ГЕНОКАРТА Генетическая энциклопедия (13 мая 2020). Дата обращения: 23 сентября 2025. Архивировано 25 февраля 2024 года.
  4. ↑ 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 Stevens C. A. Rubinstein-Taybi Syndrome (англ.) // GeneReviews. — 2023. — 9 November. Архивировано 10 сентября 2025 года.
  5. ↑ 1 2 3 4 5 6 7 Banks J. Rubinstein-Taybi Syndrome: A Complete Overview (амер. англ.). DermNet® (ноябрь 2022). Дата обращения: 23 сентября 2025. Архивировано 25 сентября 2025 года.
  6. ↑ 1 2 3 Черненков Ю. В., Эйберман А. С., Белова Г. Ю., Мальцева Л. А. Синдром Рубинштейна–Тейби у ребенка четырех лет: описание клинического случая // Саратовский научно-медицинский журнал. — 2016. — 16 ноября (т. 12, № 4). — С. 578—581. Архивировано 5 апреля 2022 года.
  7. ↑ 1 2 Rubinstein-Taybi Syndrome. National Organization for Rare Disorders (20 июля 2023). Дата обращения: 25 сентября 2025. Архивировано 2 июля 2025 года.
  8. ↑ 1 2 3 Исмагилова О. Р., Бескоровайная Т. С., Адян Т. А., Поляков А. В. Молекулярно-генетические основы синдрома Рубинштейна–Тейби // Нервно-мышечные болезни. — 2023. — 15 июня (т. 13, вып. 2). — С. 31—41. — ISSN 2222-8721 2413-0443, 2222-8721. — doi:10.17650/2222-8721-2023-13-2-31-41.
  9. ↑ 1 2 3 4 5 6 7 Комарова Е. А. Синдром Рубинштейна-Тейби // Тюменский государственный университет. — Тюмень, 2016. Архивировано 24 июня 2024 года.
  10. ↑ 1 2 Сагутдинова Э. Ш., Томенко Т. Р., Степаненко Д. Г., Перунова Н. Ю. Синдром Рубинштейна-Тейби: сочетание с мезиальным височным склерозом и продолженной элилептиформной активностью // Уральский медицинский журнал. — 2008. — № 1. — С. 18—20.
  11. ↑ 1 2 3 Lacombe D., Bloch-Zupan A., Bredrup C. Diagnosis and management in Rubinstein-Taybi syndrome: first international consensus statement // Journal of Medical Genetics. — 2024. — 21 мая (№ 61). — С. 503—519. Архивировано 2 июня 2024 года.
  12. ↑ Жантлеуова А. Р., Кадржанова Г. Б., Сейтказыкызы А. Синдром Рубинштейна – Тейби // Наука о жизни и здоровье. — 2011. — № Спецвыпуск. — С. 11—12.
  13. ↑ 1 2 Vaux K. K. Genetics of Rubinstein-Taybi Syndrome Follow-up (англ.). emedicine.medscape.com (10 февраля 2023). Дата обращения: 23 сентября 2025. Архивировано 30 сентября 2023 года.

Литература

[править | править код]
Источник — https://ru.ruwiki.ru/w/index.php?title=Синдром_Рубинштейна_—_Тейби&oldid=1215589287