Синдром Баннаяна — Райли — Рувалькабы

СББР впервые был описан в 1960 году американскими врачами Харрисом Райли и Уильямом Смитом, которые выделили три основных клинических признака: макроцефалию, псевдозастой на глазном дне и множественные гемангиомы. Позже, в 1971 году, патолог Джордж Банаян описал случай сочетания макроцефалии с липомами и гемангиомами, а в 1975 году генетик Джонатан Зонана представил дополнительные данные об этом синдроме. В 1980 году педиатр Рожелио Рувалькаба дополнил клиническую картину, сообщив о пациенте с макроцефалией, кишечным полипозом и пигментными пятнами на половых органах. Благодаря вкладу этих исследователей, синдром получил несколько названий в медицинской литературе. Важным этапом в его изучении стало открытие в 1997 году гена PTEN, мутации в котором приводят к развитию этого заболевания^[2].

СБРР входит в структуру синдрома PTEN-ассоциированных гамартомных опухолей, в который входят^[3]:

• синдром Коудена;
• синдром Баннаяна — Райли — Рувалькабы;
• синдром Протея, ассоциированный с PTEN;
• PTEN-ассоциированный Протея-подобный синдром.

Примерно у 60 % пациентов с СБРР имеется врождённая мутация в гене-супрессоре опухолей PTEN, присутствующая во всех клетках организма. Гены-супрессоры опухолей выполняют важные функции: они замедляют деление клеток, восстанавливают повреждения ДНК и регулируют процесс запрограммированной клеточной гибели (апоптоз). Мутации в таких генах часто приводят к избыточному росту тканей и/или развитию злокачественных новообразований. СБРР наследуется по аутосомно-доминантному типу^[4].

Ген PTEN кодирует липидную фосфатазу — белок, выполняющий важную регуляторную функцию. Он ингибирует образование серин/треонинкиназы (участвующей в опухолевом процессе) и предотвращает гиперактивацию фосфоинозитид-3-киназного сигнального пути, который играет ключевую роль в канцерогенезе. В норме PTEN регулирует клеточную пролиферацию и стимулирует апоптоз, тем самым предотвращая неконтролируемое деление клеток. При мутациях в гене PTEN его регуляторная функция нарушается, что приводит к бесконтрольному росту и делению клеток^[2].

Клиническая картина

Клинические проявления СБРР отличаются значительной вариабельностью и могут затрагивать различные системы организма. У пациентов наблюдаются кожные изменения, лицевые дисморфии, скелетные аномалии, опухоли щитовидной железы, поражения желудочно-кишечного тракта, центральной нервной системы, глазные нарушения, мышечные патологии и другие особенности. Дети с СБРР обычно рождаются с большими росто-весовыми показателями и часто имеют сосудистые мальформации, проявляющиеся в виде выпуклых красных пятен. Макроцефалия служит ключевым диагностическим критерием СБРР. С возрастом темпы роста замедляются, и к взрослому возрасту параметры тела обычно нормализуются^[4].

У 35—45 % пациентов выявляется гамартомный полипоз толстой и прямой кишки, представляющий собой дезорганизованное скопление клеток слизистой оболочки. Кожные проявления включают множественные подкожные или висцеральные липомы, гиперпигментированные пятна на коже полового члена (папулёзные лентигины), потемнение кожных складок (чёрный акантоз) и лицевые папилломатозные папулы^[4].

Неврологические нарушения представлены мышечной гипотонией, задержкой психомоторного развития, реже — судорогами, расстройствами аутистического спектра и интеллектуальной недостаточностью. Скелетные аномалии включают воронкообразную деформацию грудной клетки, сколиоз, кифоз или их сочетание (кифосколиоз), а также гипермобильность суставов. Мышечные нарушения характеризуются патологическим включением жировой ткани, фиброзных элементов и аномальных сосудистых структур в толще мышц^[4].

Лабораторная диагностика

Молекулярно-генетический анализ: обнаружение мутации гена PTEN методом секвенирования^[2].

Эндоскопические исследования позволяют выявить полипоз различных отделов желудочно-кишечного тракта^[5].

Для СБРР не существует специфических диагностических критериев, и диагноз обычно устанавливается на основании клинической картины. В педиатрической практике может применяться система балльной оценки, которая в значительной степени основывается на наличии или отсутствии макроцефалии в сочетании с одним из четырёх дополнительных критериев: расстройство аутистического спектра, дерматологические проявления, сосудистые мальформации и/или полипоз желудочно-кишечного тракта. Обнаружение герминальной мутации гена PTEN подтверждает принадлежность пациента с СБРР к группе PTEN-ассоциированных гамартомных опухолей^[5].

Дифференциальная диагностика СБРР проводится со следующими состояниями^[3]:

1. AKT1-ассоциированный синдром Протея;
2. синдром ювенильного полипоза;
3. синдром Бёрта — Хогг — Дьюбе;
4. нейрофиброматоз 1 типа;
5. синдром Горлина;
6. синдром Пейтца — Егерса;
7. синдром Коудена.

СБРР связан с высоким риском возникновения опухолевых образований, лёгочными осложнениями и выраженной предрасположенностью к развитию тромбоза глубоких вен и тромбоэмболии лёгочной артерии^[3].

Современные подходы к терапии СБРР включают три основных направления: хирургическое лечение, терапию сосудистых аномалий и таргетную терапию ингибиторами mTOR^[1].

Хирургические вмешательства остаются основным методом — наиболее часто выполняют удаление липом, полипэктомию гамартомных полипов, в тяжёлых случаях — колэктомию. При поражениях щитовидной железы проводят тиреоидэктомию (описано в 15—20 % случаев)^[1].

Для лечения сосудистых мальформаций традиционно применяют склеротерапию, эмболизацию и хирургические методы, однако, несмотря на их эффективность, процедура сопряжена с высоким риском рецидивов и осложнений. В связи с этим перспективным направлением стала таргетная терапия сиролимусом — ингибитором mTOR-пути, гиперактивация которого наблюдается при PTEN-мутациях^[1].

Прогноз заболевания остаётся неопределённым и зависит от двух ключевых факторов: первоначальной клинической картины и генотипа пациента (конкретного варианта генетической мутации)^[5].

Детям и подросткам с СБРР показаны ежегодные осмотры с оценкой дерматологического статуса, неврологического и психомоторного развития, а также ультразвуковое исследование органов брюшной полости. Ультразвуковое исследование щитовидной железы следует выполнять при первичной диагностике и повторять при выявлении патологических изменений. Особое внимание уделяется симптомам анемии и желудочно-кишечным проявления заболевания (боли в животе, ректальные кровотечения, запоры или диарея)^[1].