Синдром Паллистера — Холл

Синдром Паллистера — Холл впервые был описан в 1980 году Джудит Холл на примере шести детей с характерным клиническим набором признаков, включавшим гипоталамическую гамартому, полидактилию, аномалии ануса, дисплазию почек, гипофункцию надпочечников, врождённые пороки сердца и задержку роста. Позднее, в 1989 году, П. Д. Паллистер сообщил о трёх аналогичных случаях, что способствовало уточнению и закреплению представлений о синдроме. В 1990 году был идентифицирован ген GLI3, мутации в котором лежат в основе развития этого синдрома^[5][2].

Синдром Паллистера — Холл вызывается мутациями в гене GLI3, расположенном на хромосоме 7p14.1. Этот ген кодирует белок, регулирующий экспрессию других генов в процессе эмбрионального развития. Наиболее распространёнными являются мутации, приводящие к преждевременному обрыву трансляции или сдвигу рамки считывания, например: c.4431dup (p.Glu1478Ter), c.4395del (p.Ser1466fs) и c.3904_3912delinsT (p.Asn1302fs)^[2][6].

В подавляющем большинстве случаев (около 95 %) заболевание связано с патогенными вариантами GLI3. Редко синдром обусловлен мутациями в гене SMO, при которых заболевание наследуется по аутосомно-рецессивному типу^[3].

Типичный вариант синдрома передаётся по аутосомно-доминантному типу: одной копии мутантного гена достаточно для проявления заболевания. В некоторых случаях мутация возникает de novo, то есть впервые в семье^[3][7].

Мутации в GLI3 приводят к образованию укороченного белка, который утрачивает способность активировать гены-мишени, но сохраняет функцию их подавления. Это нарушает баланс регуляции генов в эмбриогенезе и приводит к аномалиям развития^[2][7].

В результате могут формироваться гамартомы гипоталамуса, полидактилия, аномалии гортани, дыхательных путей и других органов. Клинические проявления варьируют в зависимости от характера мутации и могут отличаться даже у членов одной семьи. Причины фенотипической вариабельности до конца не изучены^[2][7].

Синдром Паллистера — Холл — крайне редкое заболевание. Точная распространённость неизвестна, однако в мировой медицинской литературе описано около 100 подтверждённых случаев. Заболевание в равной степени поражает мужчин и женщин^[3][2].

Большинство случаев заболевания носят спорадический характер и обусловлены de novo мутациями. Примерно у 25 % пациентов выявляют патогенные варианты, возникшие впервые в данной семье. У таких пациентов заболевание, как правило, проявляется в более тяжёлой форме^[8][2].

Для семейных форм заболевания характерен аутосомно-доминантный тип наследования: достаточно получить от родителей хотя бы одну копию «дефектного» гена, чтобы проявилась патология. Вероятность передачи мутации потомству составляет 50 %^[8][2].

Синдром Паллистера — Холл характеризуется широким спектром врождённых аномалий, которые варьируют по степени выраженности от лёгких до тяжёлых. Наиболее типичным проявлением является полидактилия — наличие дополнительных пальцев на руках и/или ногах, чаще постаксиального или мезоаксиального типа^[9]. Нередко встречается полная или частичная кожная синдактилия, дисплазия ногтей, укорочение конечностей и другие скелетные аномалии^[7][2][8].

Характерным признаком считается наличие гипоталамической гамартомы — доброкачественного порока развития, при котором формируется узел в области гипоталамуса. В одних случаях гамартома протекает бессимптомно, в других приводит к развитию геластической эпилепсии (смеховых припадков), а также к другим типам судорог. Нарушение функции гипофиза, связанное с гамартомой, может вызывать гормональные расстройства, включая дефицит гормона роста, гипофункцию щитовидной железы, гипопитуитаризм и надпочечниковую недостаточность^[8][10].

Нередко у пациентов обнаруживается анальная атрезия (неперфорированный анус), а также пороки развития дыхательных путей. Почти патогномоничным для синдрома является раздвоенный надгортанник, который в большинстве случаев остаётся бессимптомным, однако тяжёлые расщелины гортани могут приводить к дыхательной недостаточности. К другим черепно-лицевым аномалиям относятся расщелины нёба и язычка, множественные щёчные фиссуры, низко посаженные и загнутые кзади уши, короткий нос и плоская переносица^[7][2][8].

У части пациентов выявляются аномалии развития мочеполовой системы, включая агенезию, гипоплазию или дисплазию почек, подковообразную или эктопически расположенную почку, гидрометрокольпос, атрезию влагалища, микрофаллос, гипоспадию и крипторхизм. Возможны также врождённые пороки сердца, сегментационные аномалии лёгких (например, двусторонние двулопастные лёгкие), а в некоторых случаях — задержка внутриутробного развития^[2][8][9].

Также синдром Паллистера — Холл проявляется задержкой психомоторного и интеллектуального развития^[2]. Частота и выраженность симптомов индивидуальны и могут существенно различаться даже внутри одной семьи^[8].

Включает^[4][3]:

• Рото-лице-пальцевой синдром;
• Синдром Маккьюсика — Кауфмана;
• Синдрома Холт — Орама;
• Синдром Лоренса — Муна — Барде — Бидля;
• Синдром Смита — Лемли — Опица;
• Краниофарингиома;
• Цефалополисиндактилия Грейга;
• Синдром Эллиса — ван Кревельда;
• Врождённый синдром гипоталамической гамартомы;
• Постаксиальная полидактилия типа A;
• Преаксиальная полидактилия четвёртого типа;
• Гидроцефалия.

• Летальный исход^[4].

Специфической терапии синдрома Паллистера — Холл не существует. Лечение направлено на коррекцию анатомических аномалий, устранение симптомов, вызванных гипоталамической гамартомой, и компенсацию эндокринных нарушений^[2][4].

Прогноз при синдроме Паллистера — Холл в целом благоприятный, особенно при своевременной диагностике и коррекции врождённых аномалий. Наиболее тяжёлые формы с пангипопитуитаризмом, неперфорированным анусом или пороками дыхательных путей могут привести к летальному исходу, особенно в неонатальном периоде. Исход во многом зависит от выраженности клинических симптомов и своевременности начатой терапии^[2][4].

Необходим постоянный эндокринологический мониторинг в связи с риском развития вторичной надпочечниковой недостаточности, дефицита тиреоидных гормонов и преждевременного полового созревания. Магнитно-резонансная томография проводится периодически для наблюдения за состоянием гипоталамической гамартомы^[3].

Профилактика синдрома Паллистера — Холл основана на раннем выявлении генетических и анатомических аномалий, особенно в семьях с уже известными случаями заболевания. Основными мерами профилактики являются пренатальная и преимплантационная генетическая диагностика^[2][8].

Если у одного из членов семьи был выявлен патогенный вариант гена GLI3, становится возможным проведение молекулярно-генетического тестирования для выявления той же мутации у эмбриона или плода. Пренатальная диагностика проводится с использованием биопсии ворсин хориона или амниоцентеза с последующим анализом гена GLI3. Также возможно преимплантационное генетическое тестирование в рамках экстракорпорального оплодотворения. Кроме того, при ультразвуковом исследовании во время беременности могут быть обнаружены некоторые характерные пороки развития, такие как полидактилия или анальная атрезия, что служит поводом для дальнейшего генетического обследования^[2][8].