Синдром Кабуки

В 1969 году японский генетик Норио Ниикава столкнулся с необычным случаем — ребёнком с уникальными чертами лица и множественными проблемами со здоровьем. Ни разу не встречавший подобного сочетания симптомов ранее, доктор предположил, что это может быть неизученное генетическое заболевание. В последующие годы в его генетической клинике было выявлено ещё несколько пациентов с аналогичными симптомами, что укрепило его уверенность в существовании нового синдрома. В 1979 году доктор Ниикава представил свои находки на первой Японской конференции по дисморфологии. Другой врач, Ёсиказу Куроки, узнал описанные симптомы — он также наблюдал несколько подобных случаев у детей. На следующий год Куроки представил два своих случая на конференции. В 1981 году оба исследователя независимо опубликовали статьи об этом новом диагнозе в Journal of Pediatrics. Доктор Ниикава предложил название «синдром Кабуки» (также известный как синдром Кабуки-грим или синдром Ниикавы-Куроки). Это название отсылает к традиционному японскому театру Кабуки. Характерные удлинённые нижние веки многих пациентов напомнили ему грим актёров Кабуки. Гены, ответственные за синдром Кабуки (СК), были открыты в 2010 и 2012 годах^[2][3][4].

В зависимости от мутации в конкретном гене, СК подразделяется на^[5]:

• 1 тип — мутация в гене KMT2D;
• 2 тип — мутация в гене KDM6A.

СК 1 типа вызывается герминальными гетерозиготными мутациями в гене KMT2D (ранее известном как MLL2), расположенном на 12-й хромосоме человека. На этот тип приходится от 55 до 80 % всех случаев СК, и он наследуется по аутосомно-доминантному типу^[5][6].

СК 2 типа обусловлен делециями хромосом либо точковыми мутациями в гене KDM6A (ранее называвшемся UTX), который находится на X-хромосоме. Этот тип составляет около 5 % случаев СК и наследуется по X-сцепленному доминантному механизму. Большинство случаев СК возникают спонтанно, то есть родители здоровы, а мутация произошла на ранних этапах эмбриологического развития^[5][7].

Известно несколько случаев наследуемых мутаций, вызывающих СК 1 или 2 типа. Некоторые случаи СК не имеют идентифицируемой причинной мутации, что может быть связано либо с ограничениями современных методов диагностики, либо с тем, что у этих пациентов имеются другие заболевания со схожими клиническими проявлениями^[8].

Патогенез синдрома Кабуки обусловлен эпигенетическими модификациями в ходе эмбриогенеза, регулирующими уровень экспрессии генов (преимущественно KMT2D и KDM6A) через переключение состояний хроматина между активным и неактивным. Белок KMT2D представляет собой гистоновую лизин-метилтрансферазу, а KDM6A — гистоновую деметилазу, функционирующие комплементарно: KMT2D открывает хроматин, а KDM6A закрывает его. Это переключение состояний хроматина влияет на процесс транскрипции, приводя к развитию заболевания^[9].

Частота встречаемости KS составляет в Японии 1:32 000, а в западных странах — 1:86 000; но в основном это относится к СК 1 (70 % пациентов), СК 2 выявляют значительно реже (< 5 % пациентов)^[10].

Клиническая картина^[9]

• Рост: при рождении у пациентов с СК обычно отмечаются нормальные параметры роста. У младенцев с СК часто наблюдается задержка физического развития. Без лечения дефицит постнатального роста становится очевидным к 12 месяцам жизни. Отсутствие типичного ростового скачка в период полового созревания усугубляет низкорослость. Может присутствовать микроцефалия.

• Офтальмологические проявления: встречаются более чем у трети пациентов с СК и включают голубые склеры, косоглазие, птоз, колобому и аномалии роговицы (например, аномалия Петерса). В редких случаях могут встречаться более тяжёлые глазные аномалии: гипоплазия зрительного нерва, колобоматозный микрофтальм и анофтальм. Функциональные зрительные проблемы могут включать трудности с моторной координацией, зрительным восприятием и зрительно-моторной интеграцией. Вследствие выворота нижнего века у детей с СК может наблюдаться слезотечение, что обычно не представляет серьёзной проблемы. Однако ночной лагофтальм, встречающийся у многих детей с СК, может предрасполагать к образованию ссадин и рубцов на роговице.
• Уши и слух: у большинства пациентов с СК отмечаются выступающие и чашеобразные уши. Ушные ямки также относительно распространены. Хронический средний отит часто встречается у пациентов с СК. Однако неясно, связано ли это с повышенной восприимчивостью к инфекциям или с краниофациальными аномалиями, такими как недостаточность неба. До 50 % пациентов с СК страдают нарушением слуха. В редких случаях может встречаться нейросенсорная тугоухость. Были описаны аномалии внутреннего уха, включая дисплазию Мондини, увеличение вестибулярного аппарата, аплазию улитки и полукружных каналов, а также расширение водопровода преддверия.
• Поражение лицевого черепа: расщелина губы и неба встречается примерно у трети пациентов с СК. У детей с аномалиями лицевого черепа чаще встречаются трудности с кормлением, частые отиты и речевые нарушения. У ряда пациентов наблюдаются ямки на нижней губе. Типичные черты лица (длинная глазная щель с выворотом латеральной трети нижнего века, дугообразные и широкие брови, запавший кончик носа, большие, выступающие или чашеобразные ушные раковины) присутствуют почти у всех пациентов с клиническим диагнозом СК.
• Зубные аномалии: наиболее распространена гиподонтия, также описаны отсутствие верхних резцов и нижних резцов. Могут также наблюдаться аномальная форма зубов (например, плоская форма верхних резцов), маленькие зубы, широко расставленные зубы и неправильный прикус.
• Сердечно-сосудистая система: у пациентов с СК могут быть врождённые пороки сердца. Наиболее распространены обструктивные поражения левых отделов, особенно коарктация аорты. Другие пороки могут включать (по отдельности или в комбинации): дефекты перегородок, двустворчатый аортальный клапан, пороки митрального клапана и синдром гипоплазии левых отделов сердца. В редких случаях сообщалось о гипертрофической кардиомиопатии и дилатации корня аорты.
• Дыхательная система: могут наблюдаться аномалии гортани и диафрагмы.
• Желудочно-кишечный тракт: могут наблюдаться гипотония, плохая орофациальная координация и нарушения глотания. У многих пациентов с СК отмечается гастроэзофагеальный рефлюкс. В редких случаях могут наблюдаться атрезия ануса, врождённая диафрагмальная грыжа, холестаз различного генеза, хроническая диарея вследствие мальабсорбции или целиакии.
• Мочеполовая система: аномалии почек и мочевыводящих путей встречаются более чем у 25 % пациентов. Чаще всего выявляются: единственная сросшаяся почка, перекрёстная почечная эктопия, почечная дисплазия и гидронефроз. Другие аномалии могут включать обструкцию лоханочно-мочеточникового сегмента и удвоение собирательной системы. У мальчиков могут встречаться гипоспадия и крипторхизм.
• Опорно-двигательная система: гипермобильность суставов наблюдается у 50-75 % пациентов с СК. Вывихи суставов, особенно тазобедренных, надколенников и плечевых, нередки. Могут наблюдаться различные степени сколиоза и кифоза, которые могут быть связаны с аномалиями позвонков (полупозвонки, бабочковидные позвонки, сагиттальные расщелины).
• Эндокринная система: преждевременное телархе у девочек является наиболее распространённой эндокринной аномалией (16-41 %). Также могут быть проявления надпочечниковой недостаточности, комбинированного дефицит гормонов гипофиза, несахарного диабета, истинного дефицит гормона роста, гипотиреоза, первичной дисфункцию яичников, истинного преждевременного полового созревания.
• Иммунная система: описаны иммунные нарушения, включающие как гуморальный иммунодефицит, так и аутоиммунные заболевания. Клинические проявления у пациентов могут напоминать таковые при общем вариабельном иммунодефиците. У большинства пациентов отмечаются частые и рецидивирующие пневмонии и отиты. Также описаны витилиго, иммунная тромбоцитопения, гемолитическая анемия и сахарный диабет.
• Нервная система: у большинства детей с СК отмечается гипотония, чему может способствовать повышенная подвижность суставов. Судороги встречаются при СК чаще, чем в общей популяции, и представляют спектр проявлений, включая инфантильные спазмы. Обычно хороший контроль судорог достигается стандартными противоэпилептическими препаратами.
• Поведенческие особенности: пациенты с СК обычно описываются как приятные и общительные. У части пациентов отмечаются синдром дефицита внимания и гиперактивности. В редких случаях сообщалось о других поведенческих особенностях, включая тревожное расстройство, самоповреждающее поведение и нарушения сна. Аутизм остаётся редким, но описанным проявлением у пациентов с СК. Пока неясно, является ли это частью спектра СК или сопутствующим диагнозом, учитывая распространённость расстройств аутистического спектра в общей популяции.
• Доброкачественные опухоли: редких случаях у пациентов с СК описаны пиломатрикомы.
• Злокачественные новообразования: хотя соматические патогенные варианты генов KMT2D и KDM6A встречаются при различных спорадических опухолях, злокачественные новообразования (преимущественно в виде отдельных клинических случаев) описаны лишь у нескольких пациентов с СК. Нет чётких доказательств значительной предрасположенности к развитию рака у пациентов с СК.

Лабораторная диагностика

Молекулярно-генетический анализ: выявление мутация в гене KMT2D или KDM6A^[9].

Диагностические критерии

Окончательный диагноз СК может быть установлен при наличии у пациента в анамнезе гипотонии в младенческом возрасте, задержки развития (с интеллектуальной задержкой или без неё) и одного или обоих следующих факторов: подтверждение генотипа и/или типичные дисморфические черты^[9].

Типичные дисморфические признаки должны включать^[9]:

1. Удлинённые глазные щели (как минимум на 2 стандартных отклонения выше среднего для возраста) с выворотом латеральной трети нижнего века
2. Не менее двух из следующих особенностей:
   • высокие дугообразные брови с истончением или отсутствием латеральной трети;
   • запавший кончик носа с короткой колумеллой носа;
   • большие или чашеобразные уши;
   • сохраняющиеся подушечки пальцев плода.

Дифференциальная диагностика СК проводится со следующими состояниями^[9]:

• синдром CHARGE;
• IRF6-ассоциированные расстройства;
• брахио-ото-ренальный синдром;
• синдром Элерса — Данлоса;
• синдром Ларсена;
• синдром Хардикара.

Лечение пациентов с синдромом Кабуки ограничивается купированием клинических проявлений, профилактикой вторичных осложнений и регулярным мониторингом состояния^[9].

Поскольку заболевание затрагивает множество органов, ведение пациентов требует участия специалистов различного профиля. Большинство аномалий требуют медикаментозной терапии и наблюдения, однако поражения сердечно-сосудистой системы (врождённые пороки сердца) могут потребовать хирургического вмешательства. Синдром гипоплазии левых отделов сердца и коарктация аорты относятся к числу наиболее распространённых пороков, требующих хирургической коррекции^[9].

Трудности с кормлением следует корректировать сгущёнными смесями; в тяжёлых случаях может быть рекомендована установка гастростомы^[9].

При потере слуха могут потребоваться шунтирование барабанных перепонок или слуховые аппараты. Расщелины губы или неба требуют хирургическое реконструкции. Рецидивирующие инфекции могут потребовать консультации иммунолога с рассмотрением вопроса о терапии иммуноглобулинами при их дефиците. Судорожные расстройства купируются противоэпилептическими препаратами под наблюдением невролога^[9].

Низкорослость требует консультации эндокринолога с рассмотрением вопроса о терапии гормоном роста. Данные о влиянии терапии гормоном роста ограничены, однако небольшие исследования демонстрируют улучшение роста. Следует учитывать, что терапия гормоном роста может увеличить риск опухолевых процессов, что требует тщательной оценки рисков, особенно учитывая потенциально повышенную вероятность злокачественных новообразований у пациентов с СК^[9].

СК является относительно новым диагнозом, поэтому данных о долгосрочных исходах заболевания пока недостаточно. Большинство пациентов с СК доживают до взрослого возраста. Однако прогноз варьирует в зависимости от выраженности клинических проявлений, что связано с гетерогенностью синдрома. Ключевое значение для улучшения прогноза имеют своевременная профилактика и грамотное лечение осложнений заболевания^[9].

Мониторинг пациентов с СК требует комплексного подхода и включает регулярную оценку физического развития (с использованием специальных кривых роста для данного синдрома), психомоторных показателей, слуха и зрения на каждом профилактическом осмотре. Обязательными являются базовые обследования^[9]:

• офтальмологический осмотр (для выявления косоглазия, аномалий рефракции, патологий роговицы и птоза);
• эхокардиография (для диагностики врождённых пороков сердца);
• ультразвуковое исследование почек и мочевыводящих путей;
• оценка состояния позвоночника посредством лучевых методом.

При наличии показаний проводятся рентгенография грудной клетки (для исключения поражения диафрагмы), электроэнцефалография (при судорогах) и магнитно-резонансная томография головного мозга. Особое внимание уделяется оценке неврологического и психического развития (включая скрининг на СДВГ и расстройства аутистического спектра), состояния полости рта (расщелины неба), эндокринного статуса (функция щитовидной железы, уровень гормона роста)^[9].