Синполидактилия
Синполидактилия (синдактилия 2-го типа) — редкое наследственное заболевание, сочетающее в себе синдактилию и полидактилию[1][2]. Патология может затрагивать как кисти рук, так и стопы, часто симметрично с обеих сторон тела[3][4]. Развитие синполидактилии происходит внутриутробно и становится заметным уже при рождении. Основной причиной развития заболевания считаются мутации в гене HOXD13, играющем ключевую роль в формировании и дифференцировке конечностей на ранних этапах эмбриогенеза[4][5]. В некоторых случаях также выявляются мутации в гене FBLN1. Диагноз устанавливается на основании характерной клинической картины, рентгенографии скелета и подтверждается результатами молекулярно-генетического исследования. Основным методом лечения синполидактилии является хирургическое вмешательство, направленное на восстановление нормальной функции и внешнего вида кистей и стоп. При своевременном оперативном вмешательстве прогноз для большинства пациентов благоприятный[4][6].
История
Синполидактилия была впервые описана в 1986 году израильскими исследователями П. Мерлобом и М. Грюнебаумом, которые наблюдали наличие дополнительных пальцев на одной или двух руках (ногах) в сочетании с их сращением[4].
В 1991 и в 1995 годах были идентифицированы гены HOXD13 и FBLN1 соответственно, мутации в которых лежат в основе развития синполидактилии[4].
Этиология
Синполидактилия обусловлена мутациями в генах HOXD13 и FBLN1, участвующих в регуляции эмбрионального развития конечностей[4].
Наиболее изученным является 1-й тип синполидактилии, который связан с мутациями гена HOXD13, расположенном на 2-й хромосоме (локусе 2q31). Этот ген кодирует транскрипционный фактор из семейства HOX, играющий ключевую роль в формировании осей тела и развитии конечностей на ранних стадиях эмбриогенеза. У большинства пациентов с синполидактилией 1-го типа выявляется увеличение числа GCG-повторов в 5′-области гена, что приводит к удлинению полиаланинового участка белка HOXD13. Подобные мутации нарушают нормальную функцию белка, что влечёт за собой формирование аномалий кистей и стоп[4][5][7].
2-й тип синполидактилии связан с мутациями в гене FBLN1, расположенном на 22-й хромосоме (локусе 22q13.31) и кодирующем фибулин — кальций-связывающий белок внеклеточного матрикса. Нарушения в структуре фибулина влияют на целостность межклеточного пространства и процессы тканевой морфогенеза, что также способствует формированию врождённых пороков развития конечностей[4][7].
Синполидактилия наследуется по аутосомно-доминантному типу. При этом заболевание может проявляться с неполной пенетрантностью и значительной переменной экспрессивностью, что объясняет различную степень выраженности симптомов у разных носителей мутации[1].
Патогенез
Патогенетические механизмы синполидактилии напрямую связаны с нарушением регуляции развития конечностей в эмбриогенезе[4].
Наиболее изученной формой является синполидактилия 1-го типа, при которой выявлены мутации в гене HOXD13. Этот ген кодирует транскрипционный фактор, участвующий в регуляции пространственной организации тканей, особенно в зонах роста верхних и нижних конечностей. Наиболее частая мутация представляет собой увеличение количества GCG-повторов, кодирующих аминокислоту аланин, что приводит к удлинению полиаланинового домена белка HOXD13. Избыточная длина этого участка нарушает нормальное функционирование белка и взаимодействие с другими регуляторными элементами. В результате происходит сбой в процессах сегментации и дифференцировки пальцев. Было показано, что степень полиаланиновой экспансии коррелирует с тяжестью клинических проявлений: небольшие расширения (до 6 остатков) могут вызывать слабо выраженные симптомы, тогда как более значительные увеличения ассоциированы с тяжёлыми формами патологии[4][5].
Отдельные случаи патологии также связываются с редкими мутациями, сокращающими длину белка HOXD13 или изменяющими его структуру. Некоторые из этих изменений могут приводить к увеличению активности остеокластов — клеток, разрушающих костную ткань, что может влиять на формирование межфаланговых соединений[8].
Синполидактилия 2-го типа развивается при мутациях в гене FBLN1, кодирующем белок фибулин, который играет важную роль в поддержании целостности внеклеточного матрикса и в сигнальных взаимодействиях между клетками в процессе органогенеза. Нарушения в структуре или функции фибулина приводят к дезорганизации межклеточной среды, что препятствует нормальной сегментации пальцев и может вызывать их сращение в сочетании с избыточным образованием сегментов[4].
Эпидемиология
Распространённость синполидактилии неизвестна[7].
Диагностика
Диагноз устанавливается на основании характерной клинической картины, рентгенографии скелета и подтверждается результатами молекулярно-генетического исследования[4].
Клиническая картина
Синполидактилия проявляется при рождении. Это заболевание сочетает в себе полидактилию и синдактилию. Наиболее типичное проявление заболевания — сращение третьего и четвёртого пальцев рук, иногда с наличием дополнительного пальца внутри перепонки[4][9][10]. На стопах характерно сращение четвёртого и пятого пальцев, при этом пятый может быть удвоен. Поражение, как правило, двустороннее и симметричное[7][11].
Степень выраженности симптомов варьирует:
- в гетерозиготной форме заболевание часто ограничивается умеренным сращением пальцев и может сопровождаться слабо выраженной полидактилией. Иногда встречается лёгкое искривление мизинца[2];
- в гомозиготное форме симптомы более тяжёлые: множественное сращение пальцев, значительное укорочение костей кистей и стоп, необычное строение пястных и плюсневых костей, удлинение и искривление большого пальца руки[10][12].
Также могут наблюдаться камптодактилия (сгибательная контрактура пальцев) и брахидактилия (укорочение пальцев). Чаще эти изменения наблюдаются на 5-м пальце[7].
Лабораторная диагностика
- Молекулярно-генетическое исследование — выявлений мутаций в генах HOXD13 или FBLN1[4].
Лечение
Основным методом лечения синполидактилии является хирургическое вмешательство, направленное на восстановление нормальной функции и внешнего вида кистей и стоп. Современные подходы включают удаление лишних пальцев, разделение сросшихся пальцев, а также формирование полноценного межпальцевого пространства. Тактика лечения зависит от степени тяжести аномалии. В лёгких случаях может быть достаточно удаления добавочного пальца. В случаях средней тяжести проводят хирургическое разделение пальцев с возможной коррекцией мягкий тканей. В тяжёлых формах прибегают к сложным реконструктивным операциям, включая остеотомию, а также кожную пластику[4][6].
Прогноз
Прогноз в большинстве случаев благоприятный. После своевременно проведённой операции пациента, как правило, ведут полноценный образ жизни[4].
Диспансерное наблюдение
Индивидуально.
Профилактика
Для предупреждения рождения ребёнка с синполидактилией возможно проведение пренатальной диагностики. Используются ультразвуковое исследование, биопсия ворсин хориона или амниоцентез с последующим молекулярно-генетическим анализом генов HOXD13 и FBLN1[4].
Примечания
Дополнительно по теме
Генетические нарушения, связанные с дефицитом факторов транскрипции или корегуляторов | |||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| (1) Основные домены |
| ||||||||
| (2)ДНК-связывающие домены цинкового пальца |
| ||||||||
| (3) Домены спираль-поворот-спираль |
| ||||||||
| (4) Факторы β-каркаса с контактами малых бороздок |
| ||||||||
| (0) Другие факторы транскрипции |
| ||||||||
| Разгруппировано | |||||||||
| Корегуляторы транскрипции |
| ||||||||
