Синдром Дениса — Драша

Синдром Дениса — Драша был впервые описан в 1967 году французским педиатром Дени П. и соавторами, которые наблюдали сочетание мужского псевдогермафродитизма, нефротического синдрома и опухоли Вильмса у пациента с мозаицизмом XX/XY. В 1970 году американский врач Драш А. и соавторы опубликовали аналогичное наблюдение у двух пациентов и предположили, что это может быть самостоятельный синдром. Впоследствии заболевание получило название синдром Дениса — Драша^[6].

Синдром Дениса — Драша обусловлен мутациями в гене WT1, расположенном на коротком плече 11-й хромосомы (11p13). Этот ген кодирует транскрипционный фактор, играющий ключевую роль в эмбриональном развитии почек и гонад^[7]. В подавляющем большинстве случаев мутации носят спорадический характер и не наследуются, однако описаны случаи аутосомно-доминантного типа наследования^[8].

Наиболее часто выявляются миссенс-мутации, локализованные в 8-м и 9-м экзонах, кодирующих участки цинковых пальцев белка WT1, ответственных за связывание с ДНК. Реже мутации затрагивают другие участки гена, включая 4-й экзон. Встречаются также мутации, нарушающие альтернативный сплайсинг в 9-м экзоне, что влияет на соотношение изоформ белка WT1. Эти генетические изменения нарушают нормальную регуляторную функцию белка и лежат в основе клинических проявлений заболевания^[7][2].

Мутации в гене WT1 приводят к синтезу структурно изменённого белка, обладающего нарушенной способностью связываться с ДНК. В результате изменяется экспрессия множества генов, регулирующих морфогенез почек и развитие гонад. Утрата функции WT1 вызывает дефекты мезенхимально-эпителиального перехода и дифференцировки клеток в нефрогенезе, что приводит к формированию диффузного мезангиального склероза и прогрессирующей нефропатии. Одновременно нарушается развитие половых желёз, в том числе происходит задержка или неправильное формирование семенников у генотипически мужских особей^[3][4].

У большинства пациентов наблюдается снижение или отсутствие ядерной экспрессии WT1 и компенсаторная гиперэкспрессия гена PAX2, который в норме подавляется WT1 на поздних этапах нефрогенеза. Это приводит к нарушению контроля клеточной пролиферации и повышает риск опухолевой трансформации. Для развития нефропатии и нарушений полового развития достаточно мутации в одной копии гена WT1, тогда как опухоль Вильмса возникает при поражении обеих его копий. Согласно гипотезе двух поражений, первая мутация приводит к сохранению недифференцированной мезенхимальной ткани в развивающейся почке, а вторая — к полной утрате функции гена и, как следствие, к неконтролируемому росту клеток и формированию опухоли Вильмса^[2][3][4].

При гистологическом исследовании ткани почек у пациентов с синдромом Дениса — Драша выявляется диффузный мезангиальный склероз. Для ранней стадии характерны следующие изменения^[4]:

• расширение мезангиального матрикса;
• облитерация просветов капилляров клубочков;
• утолщение базальной мембраны;
• гипертрофия подоцитов.

На поздней стадии определяются^[4]:

• выраженный склероз мезангиального матрикса;
• снижение количества капиллярных петель клубочков;
• атрофия почечных канальцев;
• интерстициальный фиброз.

При наличии опухоли Вильмса гистологически выявляются^[4]:

• бластные клетки;
• стромальные стволовые клетки;
• клетки эпителия.

Распространённость синдрома неизвестна. В научной литературе описано менее 300 случаев заболевания^[9].

Синдром Дениса — Драша характеризуется триадой признаков: нефропатией, опухолью Вильмса и нарушениями полового развития. Заболевание манифестирует, как правило, в раннем детстве и имеет тяжёлое прогрессирующее течение^[2][4][5].

Нефропатия при синдроме развивается в первые месяцы или годы жизни. Основным проявлением является изолированная протеинурия, которая нередко прогрессирует до полного нефротического синдрома, характеризующегося выраженными отёками, гипоальбуминемией, гиперлипидемией и протеинурией. Протеинурия может быть единственным проявлением в дебюте заболевания. Морфологически в почечной ткани выявляется диффузный мезангиальный склероз — тяжёлое поражение клубочков, ведущее к быстрому снижению функции почек и прогрессированию до терминальной стадии почечной недостаточности, обычно в течение первых 1—4 лет жизни. Нефротический синдром прогрессирует в хроническую почечную недостаточность до 4 лет^[2][9][5].

Опухоль Вильмса (нефробластома) диагностируется у приблизительно 90 % пациентов с синдромом. Чаще она выявляется позже манифестации нефротического синдрома, однако в отдельных случаях может быть первым проявлением болезни. Опухоль может поражать одну или обе почки и проявляться в виде пальпируемого образования в животе, боли, гематурии, субфебрилитета, гипертонии и снижением массы тела. У некоторых пациентов наблюдаются симптомы острого живота, плеврального выпота и застойной сердечной недостаточности^[3][4][5].

Нарушения полового развития характерны в основном для пациентов с кариотипом 46,XY. У таких больных наблюдаются аномалии формирования наружных и внутренних половых органов различной степени выраженности — от микропениса и гипоспадии до фенотипически женских наружных гениталий (мужского псевдогермафродитизма). У подавляющего большинства выявляется дисгенезия гонад, с высоким риском развития гонадобластомы. Яички могут быть неопущенными, аномально расположенными или недоразвитыми. Мужчины обычно бесплодны. У женщин с кариотипом 46,XX заболевание нередко протекает в форме изолированной нефропатии без других компонентов триады^[2][3][9].

У некоторых пациентов также отмечаются врождённые аномалии почек и мочевыводящих путей, включая подковообразную почку, дупликацию, пузырно-мочеточниковый рефлюкс и урогенитальный синус. Эти пороки встречаются примерно у 10—25 % больных^[9].

Физикальные признаки могут включать генерализованные отёки, асцит, гипертензию, анемию, задержку роста и развития, а при почечной остеодистрофии — скелетные аномалии, напоминающие рахит. Возможны неспецифические симптомы: снижение физической активности, слабость, рецидивирующие инфекции, олигурия^[4][5].

• Общий анализ мочи — протеинурия, может быть гематурия (микро-/макрогематурия)^[4].
• Биохимический анализ крови — на ранних стадиях концентрация мочевины и креатинина могут быть в пределах нормы, но по мере прогрессирования нефропатии наблюдается повышение их концентрации в сыворотке крови. Также по мере прогрессирования нефропатии развиваются признаки почечной недостаточности: гиперкалиемия и гиперфосфатемия. При наличии опухоли Вильмса наблюдается повышенная концентрация гиалуроновой кислоты, эритропоэтина и прогормона ренина^[4].
• Кариотипирование — проводится у всех пациентов с подозрением на синдром Дениса — Драша, даже при отсутствии неоднозначных наружных половых органов^[4].
• Молекулярно-генетическое исследование — для выявления мутации гена WT1^[5].
• Гистологическое исследование почек^[5].

• Ультразвуковое исследование почек и органов малого таза — позволяет оценить состояние почек, выявить наличие опухоли Вильмса, диагностировать врождённые аномалии половой системы и мочевыводящих путей^[4][9].
• Компьютерная томография брюшной полости — применяется для уточнения размеров и структуры опухоли Вильмса, выявления метастазов, оценки вовлечения окружающих тканей, а также при планировании хирургического вмешательства и мониторинге терапии^[4].
• Рентгенография грудной клетки — применяется для исключения метастазов в лёгких^[4].

Включает^[9]:

• синдром WAGR;
• синдром Фрейзера;
• синдром Мичема;
• врождённый нефротический синдром финского типа;
• идиопатический нефротический синдром;
• изолированный диффузный мезангиальный склероз.

• Терминальная стадия почечной недостаточности;
• Рецидивирующие инфекции;
• Венозный тромбоз;
• Метастазирование;
• Летальный исход^[4][9].

Пациентам с синдромом Дениса — Драша рекомендуется диета с низким содержанием натрия для контроля отёков и артериальной гипертензии. При развитии почечной недостаточности диета также должна быть ограничена по содержанию калия и фосфатов^[4].

Медикаментозная терапия включает^[9][5][4]:

• контроль водно-электролитного баланса;
• лечение артериальной гипертензии (ингибиторы АПФ или блокаторы рецепторов ангиотензина);
• нефропротективную терапию;
• химиотерапию (при наличии опухоли Вильмса);
• гормонально-заместительную терапию при дисгенезии;
• симптоматическую терапию, направленную на устранение отёков, анемии, гипокальциемии и других осложнений.

При развитии терминальной стадии почечной недостаточности проводится заместительная почечная терапия — перитонеальный диализ или гемодиализ.

Хирургическое лечение направлено на снижение онкологического риска и почечной недостаточности.

1. Односторонняя или двусторонняя нефрэктомия^[9][5][4]:
   • проводится радикально при наличии опухоли Вильмса;
   • может сочетаться с перитонеальным диализом.
2. Гонадэктомия^[5][4]:
   • рекомендована пациентам с кариотипом 46,XY и полной дисгенезией гонад;
   • направлена на предотвращение гонадобластомы и других опухолей.
3. Трансплантация почки^[5][4]:
   • является предпочтительным методом лечения после двусторонней нефрэктомии или развития терминальной почечной недостаточности.

Прогноз при синдроме Дениса — Драша неблагоприятный. У большинства пациентов в течение первых двух лет от момента постановки диагноза или в возрасте до трёх лет развивается терминальная стадия почечной недостаточности. Почти у всех пациентом с сохранёнными почками развивается опухоль Вильмса^[4].

Наблюдение у детского нефролога, детского онколога и детского эндокринолога^[4].

В некоторых случаях рекомендуется профилактическая двусторонняя нефрэктомия до наступления терминальной стадии почечной недостаточности, чтобы предотвратить развитие опухоли Вильмса и сократить продолжительность заместительной терапии до трансплантации^[4]. При пренатальном ультразвуковом исследовании могут быть обнаружены аномалии наружных половых органов и изменения почек. Пренатальная диагностика возможна в семьях с известной мутацией, связанной с синдромом. Выполняется молекулярно-генетическое тестирование при помощи анализа ворсин хориона или амниоцентеза^[9].