Синдром Рассела — Сильвера

СРС получил своё название в честь врачей Х. К. Сильвера и А. Рассела, которые независимо друг от друга описали его. В 1953 году Х. К. Сильвер сообщил о двух детях с врождённой гемигиперплазией, сопровождающейся низкорослостью и повышением концентрации гонадотропинов в моче. Годом позже, в 1954-м, А. Рассел представил описание пяти детей с внутриутробной задержкой развития, сочетавшейся с краниофациальным дизостозом и диспропорциональной низкорослостью^[2][3].

Выделяются 5 типов СРС:

• СРС 1-го типа: эпигенетические изменения в виде гипометилирования ДНК в контрольной области импринтинга H19/ IGF2 в сегменте 11p15.5;
• СРС 2-го типа: однородительская дисомия хромосомы 7 материнского происхождения (гены GRB10, IGFBP1, IGFR, PEG1/MEST);
• СРС 3-го типа: мутации гена IGF2;
• СРС 4-го типа: мутации гена PLAG1;
• СРС 5-го типа: мутации гена HMGA2.

Установленная молекулярная причина в настоящее время выявляется примерно у 60 % пациентов с клинически диагностированным СРС. СРС 1-го типа, на который приходится от 20 до 60 % случаев заболевания, связан с эпигенетическими изменениями в виде гипометилирования ДНК в контрольной области импринтинга H19/IGF2 в сегменте p15.5 хромосомы 11, где ген ICR1 регулирует импринтированную экспрессию H19 и IGF2. Причиной СРС 2-го типа, который составляет примерно 10 % случаев заболевания, является однородительская дисомия хромосомы 7 материнского происхождения. В этой хромосоме располагаются кластеры импринтированных генов GRB10 (белок-10, связывающий рецептор гормона роста), IGFBP1 (белок-1, связывающий инсулиноподобный фактор роста), IGFR (рецептор инсулиноподобного фактора роста) в сегменте 7р11.2 и PEG1/MEST (ген, экспрессируемый с отцовского аллеля — 1/мезодермоспецифичный транскрипт) в сегменте 7q31, которые рассматриваются в качестве генов-кандидатов СРС. СРС 3-го типа связан с мутациями гена IGF2, СРС 4-го типа — с мутациями гена PLAG1, а СРС 5-го типа — с мутациями гена HMGA2. Несмотря на выявленные генетические нарушения, у значительной части пациентов молекулярная этиология заболевания остаётся неизвестной. Для заболевания характерен аутосомно-доминантное наследование^[2][4].

В основе патогенеза СРС лежат нарушения геномного импринтинга — эпигенетического механизма, при котором экспрессия генов зависит от родительского происхождения. Импринтированные гены организованы в кластеры, регулируемые контрольными участками импринтинга, и играют ключевую роль в регуляции фетального и плацентарного роста: отцовские гены в норме усиливают рост, тогда как материнские его сдерживают. Наиболее частой причиной (около 60 % случаев) является гипометилирование участка импринтинга ICR1 в локусе 11p15, который контролирует экспрессию генов IGF2 (фактор роста, экспрессируемый с отцовского аллеля) и H19 (экспрессируемого с материнского аллеля). Гипометилирование отцовского аллеля приводит к двуаллельной экспрессии H19 и потере экспрессии IGF2, что нарушает выработку инсулиноподобного фактора роста 2. Поскольку этот фактор критически важен для пренатального роста, особенно в плаценте, его дефицит вызывает внутриутробную задержку развития и низкую массу тела при рождении. Вторым по частоте механизмом (7-10 % случаев) является материнская однородительская дисомия хромосомы 7. В этом случае ребёнок наследует обе копии хромосомы 7 от матери, что приводит к потере экспрессии отцовских копий импринтированных генов (предположительно PEG1/MEST). Считается, что это нарушает баланс либо в сторону гиперэкспрессии материнского супрессора роста, либо в сторону недостаточности отцовского стимулятора роста, однако точные гены-мишени до конца не идентифицированы. Патогенетические механизмы развития СРС 3, 4 и 5 типов до конца не установлены^[5].

Эпидемиологические оценки СРС варьируют в широких пределах: распространённость составляет от одного случая на 3000 до одного случая на 100 000 человек. Заболевание с одинаковой частотой поражает лиц мужского и женского пола^[6].

Клиническая картина СРС формируется уже на 6-7-й неделе беременности, проявляясь при рождении признаками задержки внутриутробного развития: масса тела значительно ниже нормы при длине тела около 45 см, при этом несоответствие размеров головы и тела выражается в сохранной окружности головы на фоне маленького туловища. Постнатальное развитие также характеризуется низкорослостью, показатели роста остаются на уровне минус два стандартных отклонения и ниже. Фенотипические особенности включают характерную форму головы с увеличенным мозговым отделом черепа и маленьким треугольным лицом, уменьшенными размерами нижней челюсти и рта, узкими губами с опущенными уголками, оттопыренными ушами и высоким небом^[2][6].

У детей с этим синдромом отмечается недостаток подкожно-жировой клетчатки, плохой аппетит и проблемы с кормлением, обусловленные орально-моторными нарушениями. Они подвержены высокому риску гипогликемии, особенно при длительном голодании, что связано со сниженным потреблением калорий, маленькой массой тела и в ряде случаев с дефицитом гормона роста. Гастроинтестинальные нарушения широко распространены и включают гастроэзофагеальную рефлюксную болезнь, эзофагит, рвоту, запоры и недостаточность питания. Скелетные аномалии проявляются асимметрией длины конечностей из-за гипоплазии, клинодактилией и брахидактилией пятого пальца, а также сколиозом, который в тяжёлых случаях может требовать хирургической коррекции.

Характерны ускоренное костное созревание и преждевременное половое развитие, включая адренархе и центральное пубертатное созревание. Черепно-лицевые аномалии включают микрогнатию, маленький рот, расщелину неба или двураздельный язычок, а также синдром Пьера Робена. Стоматологические аномалии представлены микродонтией, высоким небом, скученностью зубов и нарушением прикуса, что в сочетании с плохой гигиеной повышает риск кариеса. В неврологическом развитии наблюдаются задержки моторного, когнитивного и речевого развития, а также трудности в обучении. Генитальные аномалии у мальчиков включают гипоспадию и крипторхизм; у девочек описаны случаи синдрома Майера — Рокитанского — Кустера — Хаузера. Врождённые пороки сердца встречаются редко, но могут включать дефекты перегородок, тетраду Фалло и другие аномалии. У некоторых пациентов также отмечается голубизна склер^[7].

Молекулярно-генетический анализ методом секвенирования: позволяет выявить характерные мутации^[7].

При проведении рентгенографии кисти у пациентов с СРС могут быть выявлены характерные изменения, включающие задержку костного возраста, гипоплазию средней фаланги пятого пальца, которая встречается у 80 % пациентов, а также псевдоэпифизы у основания второй пястной кости^[7].

Электрокардиография: возможны нарушения сердечного ритма и проводимости^[2].

СРС следует заподозрить у пациента при наличии как минимум четырёх из следующих клинических критериев NH-CSS^[7]:

• малый вес для гестационного возраста (масса тела и/или длина при рождении на два или более стандартных отклонения ниже среднего для гестационного возраста);
• постнатальная задержка роста (рост на два или более стандартных отклонения ниже среднего для возраста и пола в возрасте 24 месяцев);
• относительная макроцефалия при рождении (окружность головы более чем на 1,5 стандартных отклонения выше массы тела и/или длины при рождении);
• выступающий лоб (лоб, выступающий за лицевую плоскость при виде сбоку в возрасте от одного до трёх лет);
• асимметрия тела (разница в длине конечностей ≥0,5 см или <0,5 см при наличии ≥2 других асимметричных частей тела);
• трудности кормления, или индекс массы тела на два или более стандартных отклонения ниже среднего в возрасте двух лет, или текущее использование кормового зонда или ципрогептадина для стимуляции аппетита.

Дифференциальная диагностика СРС проводится со следующими заболеваниями^[7]:

• болезнь Блума;
• анемия Фанкони;
• синдром 3-М;
• синдром Мейера — Горлина;
• Имейдж-синдром;
• несовершенный остеогенез;
• Варшавский синдром ломкости хромосом;
• резистентность к инсулиноподобному фактору роста 1;
• синдром Наймегена;
• микроцефалическая остеодиспластическая примордиальная карликовость тип II.

Лечение СРС носит симптоматический и поддерживающий характер, направлено на улучшение качества жизни и профилактику осложнений, и требует мультидисциплинарного подхода. Ключевые направления терапии включают терапию гормоном роста и коррекцию гипогликемии (частое кормление, сложные углеводы), а также мониторинга и лечения преждевременного полового созревания (аналоги гонадотропин-рилизинг-гормона). Гастроэнтерологическая и диетологическая помощь направлена на преодоление трудностей кормления и недостаточности питания, включая нутритивную поддержку, лечение гастроэзофагеальной рефлюксной болезни и, при необходимости, энтеральное питание. Ортопедическое лечение показано при асимметрии конечностей (коррекция обувью, хирургическое удлинение) и сколиозе (наблюдение, брейсинг, хирургическая коррекция). Специализированная помощь требуется при черепно-лицевых аномалиях (включая стоматологические проблемы) и урогенитальных нарушениях. Важное место занимает реабилитация: физическая терапия для улучшения моторики, оккупационная терапия и логопедическая помощь при трудностях кормления и речевых нарушениях, включая использование альтернативных средств коммуникации^[7].

Прогноз при СРС зависит от своевременности диагностики и мультидисциплинарного подхода к лечению. При адекватной терапии большинство пациентов достигают социальной адаптации, имеют сохранный интеллект и доживают до зрелого возраста, однако сохраняются низкорослость и характерные фенотипические особенности^[2][7].

Пациенты с СРС нуждаются в диспансерном наблюдении педиатра, детского эндокринолога, офтальмолога, физиотерапевта и кардиолога. Объём и частота контрольных обследований определяется индивидуально^[6][7].

Консультация врача-генетика играет ключевую роль в профилактике СРС и позволяет оценить риск повторения заболевания в семье. Специалист проводит анализ родословной, определяет тип наследования и назначает молекулярно-генетическое тестирование для выявления точной причины заболевания. На основании полученных данных генетик рассчитывает риск рождения больного ребёнка при последующих беременностях и предлагает варианты репродуктивного выбора, включая пренатальную диагностику или преимплантационное генетическое тестирование при экстракорпоральном оплодотворении^[6][7].