Семейная частичная липодистрофия 2-го типа

Семейная частичная липодистрофия 2-го типа была впервые описана в 1974 году шотландским врачом Мэттью Данниганом, в честь которого заболевание и получило своё название^[1].

Семейная парциальная липодистрофия 2-го типа вызывается гетерозиготными мутациями в гене LMNA, расположенном на 1-й хромосоме (1q22). Этот ген кодирует ядерные белки A и C, которые входят в состав ядерной ламины — структуры, обеспечивающей механическую стабильность ядра и участвующей в регуляции экспрессии генов. Описано более 90 различных мутаций гена LMNA. Более 90 % из них являются миссенс-мутациями. При этом расположение мутации в первичной генетической последовательности ДНК LMNA влияет на степень выраженности и характер патологических изменений. Типичные клинические формы семейной частичной липодистрофии связаны с гетерозиготными заменами аминокислоты в 482-м кодоне LMNA (мутации R482W, R482Q или R482L)^[2][3].

Семейная парциальная липодистрофия 2-го типа наследуется по аутосомно-доминантному типу^[2].

Патогенез семейной частичной липодистрофии 2-го типа связан с нарушением функций белков ламинов A и C. Эти белки играют ключевую роль в поддержании целостности ядерной мембраны, а также в регуляции экспрессии генов, особенно в высокоактивных метаболических тканях, например, в жировой ткани. Мутации LMNA нарушают нормальное функционирование адипоцитов. В результате происходит преждевременная гибель адипоцитов в определённых анатомических зонах, преимущественно на конечностях и в области ягодиц, с одновременным сохранением или избыточным отложением жира в других участках тела (лицо, шея, живот). Нарушение распределения жировой ткани сопровождается вторичными метаболическими расстройствами: инсулинорезистентностью, сахарным диабетом 2 типа, гипертриглицеридемией, жировой инфильтрацией печени. Адипоцитарная дисфункция также влияет на гормональный профиль, способствуя развитию чёрного акантоза и гиперандрогении у женщин^[3][4].

Распространённость семейной частичной липодистрофии 2-го типа оценивается от 1 случая на 100000 до 1 случая на 1000000 человек в общей популяции^[3]. В Европе распространённость составляет менее 1:100000 случаев^[2]. В медицинской литературе описано более 500 случаев заболевания. Семейная частичная липодистрофия чаще диагностируется у женщин, чем у мужчин. Это может быть связано как с более выраженной клинической картиной у женщин, так и с более частым развитие осложнений у них^[4]. Большинство задокументированных случаев относятся к пациентам европейского происхождения, хотя заболевание также встречалось у лиц африканского и индийского происхождения^[3].

Семейная частичная липодистрофия 2-го типа характеризуется аномальным распределением жировой ткани, которое начинает проявляться, как правило, в период полового созревания. У детей до пубертата жировая ткань может распределяться нормально, однако с наступлением подросткового возраста наблюдается постепенная липоатрофия (истощение подкожно-жировой клетчатки) в области конечностей, ягодиц и туловища. При этом параллельно развивается избыточное отложение жира в других зонах — прежде всего на лице, шее, верхней части спины и в подмышечных впадинах. В результате у больных формируется характерный внешний вид, напоминающий синдром Иценко — Кушинга: округлое лицо, двойной подбородок, жировые отложения между лопатками («вдовий горб»). Такие изменения особенно выражены у женщин, что делает заболевание клинически более заметным у лиц женского пола^[2][3].

Наряду с изменением распределения жировой ткани у больных часто отмечается увеличение объёма и массы скелетной мускулатуры, особенно в верхней части тела. Вследствие липоатрофии у пациентов становятся заметными подкожные вены на конечностях^[2].

Метаболические нарушения, как правило, манифестируют в подростковом или взрослом возрасте. Они включают^[2][3][4]:

• инсулинорезистентность, часто выраженную, нередко приводящую к развитию тяжёлого, трудно поддающегося лечению сахарного диабета 2 типа;
• гиперинсулинемию;
• дислипидемию;
• чёрный акантоз;
• гипертриглицеридемию, которая может быть выраженной и приводить к развитию рецидивирующего панкреатита. Панкреатит может сопровождаться болью в животе, ознобом, желтухой, слабостью, потливостью, рвотой и потерей веса;
• стеатоз печени с последующим развитием гепатомегалии, стеатогепатита, фиброза и цирроза печени;
• артериальную гипертензию;
• раннее развитие атеросклероза, с повышенным риском ишемической болезни сердца и других сердечно-сосудистых осложнений.

У женщин заболевание часто сопровождается гормональными нарушениями, включая развитие синдрома поликистозных яичников. Это проявляется^[2][3][4]:

• олигоменореей или аменореей;
• бесплодием;
• гирсутизмом;
• акне и повышенной жирностью кожи.

Дополнительно у части пациентов с семейной частичной липодистрофией 2-го типа могут развиваться миопатии, кардиомиопатии (в том числе дилатационная), а также нарушения сердечного ритма — предсердная фибрилляция, блокады сердца, и другие расстройства проводящей системы. Эти состояния повышают риск развития застойной сердечной недостаточности^[3][4].

• Биохимический анализ крови — гипертриглицеридемия, низкая концентрация холестерина липопротеинов высокой плотности, гиперинсулинемия, низкая концентрация циркулирующих в крови лептина и адипонектина. Определение концентрации аланинаминотрансферазы, аспартатаминотрансферазы, лактатдегидрогеназы, щелочной фосфатазы, билирубина для выявления нарушений печени^[2].
• Молекулярно-генетическое исследование — выявление мутаций в гене LMNA^[2].
• Глюкозотолерантный тест — выявляется нарушение толерантности к глюкозе^[2].

• Транзиентная эластография — применяется при подозрении на жировую болезнь печени^[2].
• Магнитно-резонансная томография — позволяет выявить потерю жира в области рук, ног и туловища, но при этом увеличение количества жира в мышечных фасциях^[3]
• Эхокардиография — проводится при подозрении на кардиомиопатию или ишемическую болезнь сердца^[3].
• Электрокардиография — для выявления нарушений сердечно-сосудистой системы^[2].
• Электрокардиография с физической нагрузкой — применяется для диагностики ишемической болезни сердца^[3].
• Холтеровское мониторирование — применяется для выявления нарушений сердечного ритма^[3].

Включает:

• другие формы семейной парциальной липодистрофии,
• синдром Кушинга,
• метаболический синдром,
• приобретённая липодистрофия^[2],
• врождённая генерализованная липодистрофия,
• синдром Рабсона — Менденхолла,
• синдром SHORT,
• мандибулоакральная дисплазия,
• синдром Видемана — Раутенштрауха,
• синдром Хатчинсона — Гилфорда,
• синдром Вернера,
• нервная анорексия,
• кахексия,
• диэнцефальный синдром,
• болезнь Маделунга^[3].

Включают:

• сахарный диабет^[4],
• гипертриглицеридемия^[4],
• цирроз печени^[2],
• стеатогепатит^[2],
• рецидивирующий острый панкреатит^[2],
• застойная сердечная недостаточность^[3],
• нарушения сердечного ритма^[3],
• ишемическая болезнь сердца^[4].

Специфическая этиотропная терапия семейной частичной липодистрофии 2-го типа не разработана. Терапия направлена на коррекцию метаболических нарушений, предупреждение осложнений и улучшение качества жизни пациентов. Основу лечения составляет модификация образа жизни: соблюдение диеты с ограничением потребления насыщенных жиров и быстроусвояемых углеводов, а также регулярная физическая активность. Аэробные нагрузки продолжительностью не менее 150 минут в неделю улучшают чувствительность к инсулину, способствуют нормализации липидного профиля и положительно влияют на сердечно-сосудистую систему^[2][5].

Среди медикаментозных подходов применяются^[2]:

• метформин — для коррекции инсулинорезистентности;
• гиполипидемические препараты — статины и фибраты при выраженной гипертриглицеридемии;
• препараты инсулина — при развитии сахарного диабета, нередко в сочетании с другими противодиабетическими средствами.

При выраженном дефиците лептина, обусловленном тяжёлой липоатрофией, возможно применение метрелептина — рекомбинантного аналога человеческого лептина^[2][5].

У женщин с сопутствующей гипертриглицеридемией следует избегать назначения препаратов, содержащих этинилэстрадиол, ввиду повышенного риска усугубления липидных нарушений^[2].

С косметической целью могут применяться филлеры (на основе поли-L-молочной кислоты или гидроксиапатита кальция). В отдельных случаях возможно проведение аутотрансплантации жировой ткани или пластических операций^[2][5].

Прогноз зависит от степени метаболичесих нарушений и системных осложнений^[2].

Специфической профилактики семейной частичной липодистрофии 2-го типа не существует. Однако в семьях с установленной мутацией в гене LMNA, вызывающей заболевание, возможно проведение медико-генетического консультирования. Пренатальная диагностика может быть проведена в случае заранее известной мутации у одного из родителей^[2].