Болезнь Менкеса

Болезнь Менкеса впервые была описана в 1962 году американским врачом Джоном Менкесом на примере семьи англо‑ирландского происхождения, проживавшей в Нью‑Йорке. Заболевание описывалось как синдром с Х‑сцепленным рецессивным типом наследования, проявляющийся задержкой роста в раннем детстве, изменениями волос, а также поражениями головного мозга и мозжечка. У больных отмечались тяжёлые неврологические расстройства, которые возникали в возрасте 1-2 месяцев и быстро прогрессировали. В 1972 году врач Дэнкс и его коллеги установили, что заболевание связано с нарушением обмена меди. В 1973 году они обратили внимание на сходство ломких волос у больных с шерстью овец, страдавших от дефицита меди. В 1976 году было обнаружено, что в фибробластах больных концентрация меди в несколько раз превышает норму. В 1978 году были описаны клеточные особенности заболевания, а в 1981 году выявлена более мягкая форма болезни с поздним началом (синдром затылочных рогов). В 1993 году был определён ген, мутации в котором приводят к болезни Менкеса^[3][5].

Выделяют несколько форм заболевания, различающихся по тяжести течения и возрасту манифестации^[3][5]:

1. Классическая форма болезни Менкеса — наиболее тяжёлый вариант заболевания, дебютирующий в первые месяцы жизни. Характеризуется выраженными неврологическими нарушениями, прогрессирующей дегенерацией центральной нервной системы, задержкой психомоторного развития, судорожным синдромом и характерными изменениями волос.
2. Синдром затылочных рогов — более лёгкий клинический вариант, манифестирующий обычно в детском возрасте. Неврологические нарушения выражены значительно меньше, чем при классической форме.

Болезнь Менкеса вызывается мутациями гена ATP7A, расположенного на длинном плече Х‑хромосомы (Xq21.1). Этот ген кодирует трансмембранный белок — медь‑транспортирующую АТФ‑азу Р‑типа, которая играет ключевую роль в регуляции внутриклеточного обмена меди и обеспечивает её доставку в медь‑зависимые ферменты. В норме белок ATP7A локализуется в аппарате Гольджи, откуда транспортирует ионы меди для активации ферментов, участвующих в различных биохимических процессах. При избытке меди белок перемещается к плазматической мембране, выводя ионы из клетки и тем самым поддерживая физиологическое равновесие микроэлемента. Описано более трёхсот различных патогенных вариантов гена ATP7A, включая делеции, вставки, миссенс‑ и сплайсинговые мутации. Они нарушают синтез и функцию белка, что приводит к нарушению распределения меди^[5][6].

Основным звеном патогенеза болезни Менкеса является нарушение транспорта меди через клеточные мембраны. В результате мутаций гена ATP7A медь избыточно накапливается в энтероцитах тонкого кишечника и почках, при этом головной мозг, печень и другие органы испытывают выраженный дефицит. Недостаток меди приводит к снижению активности ряда медьсодержащих ферментов, участвующих в энергетическом обмене, синтезе нейромедиаторов, продукции меланина, формировании соединительной ткани и антиоксидантной защите^[3][5].

Дефицит цитохром-С-оксидазы нарушает процессы окислительного фосфорилирования, что приводит к дефициту энергии и прогрессирующей дегенерации нервной системы. Недостаточность дофамин-бета-гидроксилазы приводит к нарушению синтеза катехоламинов и обусловливает вегетативные расстройства, включая гипотензию и гипотермию. Снижение активности лизилоксидазы препятствует нормальному созреванию коллагена и эластина, что приводит к снижению прочности сосудистой стенки, развитию её аневризматических изменений и кровоизлияний. Дефицит тирозиназы и других ферментов объясняет гипопигментацию кожи, а также характерные структурные аномалии волос^[5][7].

Распространённость болезни Менкеса колеблется от 1 случая на 35 000 до 350 000 новорождённых. Этнической или расовой предрасположенности к болезни не выявлено. Примерно треть случаев связана с вновь возникающими мутациями. Для манифестации заболевания у мальчиков достаточно получения дефектного гена от матери, у девочек болезнь развивается лишь при наличии мутаций в обеих Х‑хромосомах, что встречается крайне редко. Большинство случаев болезни регистрируется у лиц мужского пола, а женщины чаще выступают в качестве носителей патологического варианта гена^[3][5][8].

Диагностика болезни Менкеса основывается на совокупности клинических, лабораторных и инструментальных данных.

Включает^[5][11]:

• Дистальная моторная нейропатия, связанная с геном ATP7A;
• Дефицит биотинидазы;
• Узловатый трихорексис;
• Аргининсукциниловая ацидурия;
• Трихокинез;
• Цитруллинемия;
• Трихотиодистрофия;
• Синдром Лея;
• Фенилкетонурия;
• Синдром Элерса — Данлоса;
• Синдром Марфана;
• Эластолизис;
• Митохондриальные заболевания;
• Несовершенный остеогенез.

К числу поздних осложнений болезни Менкеса относятся резистентные к терапии судорожные приступы, субдуральные гематомы, слепота и рецидивирующие инфекционные заболевания. При классическом варианте заболевания летальный исход обычно наступает к трём годам жизни, преимущественно вследствие сосудистых осложнений или тяжёлых респираторных инфекций. Возможны также почечные нарушения, связанные с накоплением меди в проксимальных канальцах почек. Задержка физического развития становится выраженной после начала прогрессирующих нейродегенеративных изменений. Офтальмологические осложнения включают пигментный ретинит, частичную атрофию зрительного нерва, макулодистрофию, врождённые катаракты и формирование микрокист радужки^[5].

Основным направлением терапии болезни Менкеса является заместительное введение препаратов меди, главным образом гистидината меди, представляющего собой естественный комплекс меди с аминокислотой. Наиболее эффективным методом считается парентеральное введение гистидината меди внутривенно или подкожно, так как при пероральном применении медь задерживается в энтероцитах и не поступает в системный кровоток. Раннее начало терапии имеет ключевое значение для прогноза. При регулярном введении через 6 недель удаётся восстановить нормальный уровень меди в сыворотке крови и спинномозговой жидкости. При позднем начале лечения после формирования выраженных неврологических нарушений терапия способна лишь замедлить прогрессирование заболевания и улучшить общее состояние, но не обеспечивает существенного восстановления функций центральной нервной системы^[3][5][11].

При выраженной дисфагии проводится установка гастростомы для обеспечения адекватного питания. Урологические осложнения, включая дивертикулы мочевого пузыря, требуют хирургической коррекции. Судорожный синдром требует назначения противоэпилептических препаратов^[5][12].

Прогноз при болезни Менкеса неблагоприятный. У большинства пациентов заболевание манифестирует в младенческом возрасте и быстро прогрессирует с развитием тяжёлых неврологических нарушений. Средняя продолжительность жизни редко превышает трёх лет. Наиболее частой причиной летального исхода является пневмония, осложняющаяся дыхательной недостаточностью. В отдельных случаях отмечается внезапная смерть без очевидных острых медицинских причин. Высокая смертность обусловлена мультисистемным характером заболевания: основными факторами являются поражение центральной нервной системы, желудочно-кишечного тракта, соединительной ткани и сердечно-сосудистой системы^[5].

Первичная профилактика болезни Менкеса не разработана. Вторичная профилактика направлена на ранее выявление заболевания и своевременное начало терапии. Рекомендуется проведение генетического консультирования, позволяющее установить носительство мутаций в гене ATP7A и, при необходимости, провести пренатальную диагностику. Для семей, в которых уже были зарегистрированы случаи болезни, возможно проведение молекулярно-генетического тестирования во время беременности. Важное значение имеет раннее начало лечения. Введение гистидината меди в первые недели жизни позволяет замедлить развитие неврологических нарушений, снизить уровень смертности и улучшить прогноз заболевания^[13][14].