Синдром Таунса — Брокса

Синдром Таунса — Брокса был впервые описан в 1972 году американским генетиком Филипом Таунсом и студентом медицинского факультета Эриком Броксом. Авторы наблюдали семью, в которой у отца и пятерых детей выявлялись одинаковые врождённые аномалии: атрезия анального отверстия, трёхфаланговые большие пальцы рук, пороки развития кистей и стоп, а также лёгкая нейросенсорная тугоухость и характерная форма ушных раковин. Позже заболевание получило название по фамилиям его первооткрывателей. Генетическая основа синдрома была установлена в 1998 году, когда была выявлена его связь с мутациями в гене SALL1^[2].

Синдром Таунса — Брокса вызывается мутациями в гене SALL1, расположенном на длинном плече 16-й хромосомы (16q12.1). Ген SALL1 кодирует одноимённый белок, относящийся к репрессорам транскрипции, содержащим цинковые пальцы. Он регулирует активность других генов, участвующих в развитии ряда органов и тканей в эмбриональном периоде. Описано более 70 различных мутаций гена SALL1, включая нонсенс-мутации, мутации со сдвигом рамки считывания, сплайсинговые мутации, а также крупные делеции. Большинство из них наследуется по аутосомно-доминантному типу. В редких случаях синдром может быть вызван мутацией в гене SALL4 или DACT1^[2][3][5].

Белок SALL1 играет ключевую роль в регуляции транскрипции генов в период эмбрионального развития, участвуя в формировании наружного, среднего и внутреннего уха, ануса, почек, а также кистей рук, особенно больших пальцев. Большинство патогенных мутаций в SALL1 приводит к образованию укороченного белка, который нарушает нормальное функционирование клеток^[2][6].

Укороченный белок может встраиваться среди нормальных копий белка, мешая их функционированию — данный механизм известен как доминантно-негативный эффект. Это приводит к нарушению регуляции экспрессии генов, что особенно критично в ранние этапы органогенеза. Также установлено, что аномальный белок SALL1 способен взаимодействовать с другими белками, например, теми, что отвечают за формирование клеточных ресничек — структур, необходимых для нормального развития различных тканей. Нарушение их формирования может приводить к множественным порокам развития^[2][6].

Белок SALL1 выполняет функцию транскрипционного репрессора и может взаимодействовать с другими белками, влияя на степень спирализации хроматина. Этот процесс называется хроматиновым ремоделированием и играет важную роль в регуляции активности генов: при более плотной упаковке экспрессия генов снижается. Снижение количества функционирующего белка SALL1 нарушает этот процесс, что приводит к изменениям в активности генов, участвующих в формировании различных органов. В результате могут развиваться аномалии кистей, наружного уха, анального отверстия и почек, что объясняет клиническую картину синдрома Таунса — Брокса^[6].

Синдром Таунса — Брокса относится к числу крайне редких заболеваний. Его распространённость составляет примерно 1 случай на 250 000 человек. В научной литературе описано около 100—150 случаев заболевания. Синдром в равной степени поражает как мужчин, так и женщин. В половине известных случаев пациенты унаследовали заболевание от больного родителя. Наследование — аутосомно-доминантное. В остальных случаях заболевание возникает в результате новой мутации в семье (de novo)^[2][3][5].

Синдром Таунса — Брокса проявляется широким спектром врождённых аномалий. Наиболее типичными признаками заболевания считаются триада симптомов^[2]:

• аноректальные пороки,
• аномалии наружного уха,
• изменения строения большого пальца кисти.

Аноректальные пороки могут проявляться в виде неперфорированного ануса (атрезии), переднего смещения или стеноза анального отверстия^[6]. Такие изменения обычно выявляются в неонатальном периоде при осмотре или на фоне признаков кишечной непроходимости^[2].

Аномалии кистей отмечаются у большинства пациентов и преимущественно затрагивают большие пальцы. Среди характерных особенностей — наличие трифалангового большого пальца, раздвоенного большого пальца, гипоплазия и преаксиальная полидактилия. Иногда встречается синдактилия^[2][6].

Изменения наружного уха включают его необычную форму (микротия, реже анотия), загнутый верхний завиток, уменьшенный противозавиток, а также наличие кожных выростов или преаурикулярных фистул. У большинства пациентов наблюдается снижение слуха — нейросенсорное или кондуктивное. В отдельных случаях отмечаются прогрессирующие нарушения слуха, что может привести к полной потере слуха. Также могут быть гипоплазия молоточка и аномалии в развитии овального окна^[2][6].

Патологии мочевыделительной системы могут включать недоразвитие одной или обеих почек (гипоплазия, дисплазия), агенезию, эктопию, слияние в подковообразную почку, наличие множественных кист, пузырно-мочеточниковый рефлюкс или врождённый клапан задней уретры. Иногда развивается прогрессирующая почечная недостаточность, вплоть до терминальной стадии^[2][3][6].

Половая система может быть вовлечена в патологический процесс. Описаны случаи гипоспадии, крипторхизма, а также аплазии влагалища и удвоения матки^[3].

Пороки сердца встречаются примерно у 25 % больных. К ним относятся дефекты межпредсердной и межжелудочковой перегородок, открытый артериальный проток, тетрада Фалло, атрезия лёгочного клапана и общий артериальный ствол^[3].

Аномалии стоп и пальцев ног встречаются реже и могут включать синдактилию, плоскостопие, косолапость, перекрещивающуюся деформацию пальцев и укорочение отдельных фаланг (чаще третьего пальца)^[6].

Примерно у 10 % пациентов наблюдаются неврологические и когнитивные особенности, которые могут включать лёгкую умственную отсталость, задержку речевого и психомоторного развития, поведенческие расстройства^[2][4][6]. В ряде случаев описаны врождённые аномалии головного мозга: гипоплазия мозолистого тела, мальформация Арнольда — Киари I типа, параличи черепных нервов^[3].

Редкие проявления включают офтальмологические изменения (колобома радужки или сосудистой оболочки глаза, потеря зрения, микрофтальмия, врождённая катаракта), врождённый гипотиреоз, аномалии рёбер и позвоночника, желудочно-кишечные расстройства (хронический запор, гастроэзофагеальный рефлюкс)^[2][3][6].

Синдром можно заподозрить при наличии характерной триады признаков — неперфорированного ануса, аномалий ушной раковины и нарушений развития больших пальцев рук — либо двух из них в сочетании с другими врождёнными аномалиями. Для подтверждения диагноза применяется молекулярно-генетическое исследование, а также дополнительные инструментальные методы диагностики^[2][3].

Включает^[3][5]:

• VACTERL/VATER — ассоциация;
• Синдром Окихиро;
• Синдром Гольденхара;
• Бранхио-ото-ренальный синдром;
• Синдром STAR.

Лечение синдрома Таунса — Брокса носит симптоматический характер и зависит от конкретных нарушений у пациента. При аноректальных аномалиях проводится хирургическая коррекция неперфорированного ануса. Также может потребоваться оперативное вмешательство при пороках развития кистей и стоп. При наличии врождённых пороков сердца проводится медикаментозная терапия или хирургическое лечение. Нарушения слуха требуют раннего выявления и коррекции, включая использование слуховых аппаратов или проведение кохлеарной имплантации. При тяжёлых формах почечной недостаточности возможно проведение гемодиализа и трансплантации почки^[2][3].

Прогноз при синдроме Таунса — Брокса зависит от тяжести врождённых аномалий, особенно со стороны сердца и почек. При отсутствии тяжёлых жизнеугрожающих осложнений возможно относительно благоприятное течение заболевания, особенно при своевременном медицинском наблюдении и коррекции нарушений. Однако в случаях выраженной почечной недостаточности или серьёзных пороков сердца прогноз может быть неблагоприятным^[2][3].

Индивидуально.

В семьях с повышенным риском наследственного заболевания возможна пренатальная диагностика. Обычно она проводится при наличии известной мутации в гене SALL1, выявленной у одного из родителей или в семье. Однако в случаях, когда на пренатальном ультразвуковом исследовании выявляются характерные пороки развития, может быть показано проведение полного анализа гена SALL1 по пренатальным образцам^[3].