Синдром нечувствительности к андрогенам

Рецептор андрогена человека (AR) представляет собой белок, кодируемый геном, расположенным на проксимальном длинном плече Х-хромосомы (локус Xq11-Xq12)^[14]. Область, кодирующая белок, состоит из приблизительно 2757 нуклеотидов (919 кодонов), охватывающих восемь экзонов, обозначенных 1-8 или A-H^[3][15]. Интроны различаются по размеру от 0,7 до 26 кб^[15]. Как и другие ядерные рецепторы, белок AR состоит из нескольких функциональных доменов: домена трансактивации (также называемого доменом регуляции транскрипции или амино / NH2-терминальным доменом), ДНК-связывающего домена, шарнирной области и стероид-связывающего домен (также называемый карбоксильным лиганд-связывающим доменом)^{[3][7][15][16]}. Домен трансактивации кодируется экзоном 1 и составляет более половины белка AR^[15]. Экзоны 2 и 3 кодируют ДНК-связывающий домен, тогда как 5'-часть экзона 4 кодирует шарнирную область^[15]. Остальная часть экзонов с 4 по 8 кодирует лиганд-связывающий домен^[15].

По состоянию на 2010 г. в базе данных мутаций AR зарегистрировано более 400 разновидностей мутаций этого гена, и их число продолжает расти^[7]. Наследование обычно происходит по материнской линии путём X-сцепленного рецессивного наследования^[3][17]. Примерно в 30 % случаев мутация гена AR имеет спонтанный характер и не наследуется^[11]. Такие мутации de novo являются результатом мутации гоноцита или мозаицизма в гоноците в гонаде одного из родителей или мутаций в самой оплодотворенной яйцеклетке^[18]. В одном исследовании^[19] три из восьми мутаций de novo произошли на постзиготически^[3]. Не каждая мутация гена AR приводит к нечувствительности к андрогенам; одна конкретная мутация встречается у 8-14 % генетических мужчин^{[20][21][22][23]}, и, как полагают, отрицательно влияет на небольшое количество особей при наличии других генетических факторов^[24].

У некоторых людей с полной или частичной нечувствительностью нет мутаций гена AR, несмотря на клинические, гормональные и гистологические особенности, необходимые для установления диагноза синдром нечувствительности к андрогенам; до 5 % женщин с полной нечувствительностью к андрогенам не имеют мутации гена AR^[7], а также от 27^[9][25] до 72 %^[26] людей с частичной нечувствительностью к андрогенам.

У одного пациента основной причиной предполагаемой частичной нечувствительности к андрогенам была мутация белка стероидогенного фактора-1 (SF-1)^[27]. У другого пациента полная нечувствительность к андрогенам была результатом дефицита в передаче трансактивирующего сигнала от N-концевой области нормального рецептора андрогена к основному механизму транскрипции клетки^[28].

В зависимости от мутации, человек с кариотипом 46,XY и нечувствительностью к андрогенам может иметь мужской или женский фенотип^[29] или могут иметь гениталии промежуточного типа^[30]. У таких людей гонады являются яичками независимо от фенотипа из-за наличия Y-хромосомы^[31][32]. Человек 46,XY, таким образом, может не имееть яичников или матки, внешне не отличаясь при этом от женщины с кариотипом 46,XX^[33].

Было опубликовано несколько тематических исследований фертильных мужчин с кариотипом 46,XY и нечувствительностью к андрогенам^{[34][35][36][37][38]}, хотя эта группа считается малочисленной^[16]. Кроме того, некоторые бесплодные мужчины с легкой формой нечувствительности к андрогенам смогли зачать детей после увеличения количества сперматозоидов с помощью дополнительного тестостерона^[3][39]. Генетический мужчина, зачатый мужчиной с нечувствительностью к андрогенам, не получит Х-хромосому своего отца и, следовательно, не наследует и не несет ген синдрома. Генетическая женщина, зачатая таким образом, получит Х-хромосому своего отца, следовательно, станет носителем.

Генетические женщины (кариотип 46,ХХ) имеют две Х-хромосомы, поэтому имеют два гена AR. Мутация в одном (но не в обоих) приводит минимальным проявлениям. Эти женщины фертильны и являются носителями мутации. Было отмечено, что у некоторых носителей слегка уменьшено количество волос на теле, наблюдаются задержки полового созревание и/или наблюдается высокий рост, вероятно, из-за искаженной инактивации Х-хромосомы^[15][34]. Женщина-носитель будет передавать мутировавший ген AR своим детям в 50 % случаев. Если ребенок, получивший мутацию — генетически женщина, то она тоже будет носителем мутации. Если ребенок, получивший мутацию — генетически мужчина, то у него будет нечувствительность к андрогенам.

Генетическая женщина с мутациями в обоих генах AR теоретически может возникнуть в результате объединения фертильного мужчины с нечувствительностью к андрогенам и женщиной-носителя гена с мутацией или в результате мутации de novo. Однако, учитывая малое количество фертильных мужчин с нечувствительностью к андрогенам и низкий уровень мутации гена AR, шансы на это невелики. Фенотип такого человека является предметом спекуляций; по состоянию на 2010 год, не было зарегистрировано таких случаев.

Эмбрионы человека развиваются одинаково в течение первых шести недель, независимо от генетического пола (46,XX или 46,XY); единственный способ определить разницу между 46,XX или 46,XY эмбрионами в этот период времени — это поиск телец Барра или Y-хромосомы^[41]. Гонады изначально представляют собой выпуклости ткани, называемые генитальным бугорком. К пятой неделе генитальный бугорок превращается в индифферентные гонады^[41]. К шестой неделе индифферентные гонады начинают дифференцироваться в зависимости от генетического пола. Если кариотип 46,XY, яички развиваются из-за влияния гена SRY Y-хромосомы^[32][31]. Этот процесс не требует присутствия андрогена или функционального рецептора андрогена^[31][32].

Примерно до седьмой недели развития зародыш имеет индифферентные протоки, которые состоят из двух пар протоков: мюллеровых и вольфовых^[41]. Примерно в это время клетки Сертоли в яичках выделяют антимюллеров гормон, чтобы подавить развитие мюллеровых протоков и вызвать их дегенерацию^[41]. Если этого не происходит, то мюллеровы протоки развиваются в женские половые органы (матка, шейка матки, фаллопиевы трубы и верхняя часть влагалища)^[41]. В отличие от мюллеровых протоков, вольфовы протоки не будут развиваться по умолчанию^[42]. При наличии тестостерона и функциональных андрогенных рецепторов протоки Вольфа превращаются в эпидидимис, семявыносящие протоки и семенные пузырьки^[41]. Если яички не способны секретировать тестостерон или андрогенные рецепторы не функционируют должным образом, протоки Вольфа вырождаются^[43].

Маскулинизация мужских половых органов зависит как от тестостерона, так и от дигидротестостерона^[40].

Маскулинизация мужских наружных половых органов, а также предстательной железы, зависит от андрогенного дигидротестостерона^{[44][45][46][47]}. Тестостерон превращается в дигидротестостерон с помощью фермента 5-альфа-редуктазы^[48]. Если этот фермент отсутствует или его мало, то дигидротестостерон не генерируется, и внешние мужские гениталии не развиваются должным образом^{[44][45][46][47][48]}. Как и в случае с внутренними мужскими органами, для дигидротестостерона необходим функциональный рецептор андрогена, чтобы регулировать транскрипцию генов-мишеней, участвующих в развитии^[49].

Мутации в гене рецептора андрогена могут вызывать проблемы на любом из этапов андрогенизации, начиная с синтеза самого белка рецептора андрогена и заканчивая транскрипционной способностью димеризованного комплекса андроген-АР^[15]. Нечувствительность к андрогенам может привести к значительному нарушению хотя бы одного из этих этапов, поскольку каждый шаг необходим андрогенам для успешной активации AR и регуляции экспрессии генов^[15]. То, какие именно этапы будут мешать конкретной мутации, можно до некоторой степени предсказать, идентифицируя область AR, в которой находится мутация. Эта прогнозирующая способность в основном имеет ретроспективный характер; различные функциональные домены гена AR были выяснены путем анализа эффектов специфических мутаций в различных областях AR^[15]. Например, известно, что мутации в стероидсвязывающем домене влияют на сродство или удержание андроген-связывающего вещества, известно, что мутации в шарнирной области влияют на транслокацию ядер, известно, что мутации в ДНК-связывающем домене влияют на димеризацию и связывание с мишенью. Известно, что ДНК и мутации в домене трансактивации влияют на регуляцию транскрипции гена-мишени^[15][42]. Даже когда пораженный функциональный домен известен, предсказать фенотипические последствия конкретной мутации сложно.

Некоторые мутации могут отрицательно повлиять на более чем один функциональный домен. Например, мутация в одном функциональном домене может оказывать вредное влияние на другой, изменяя способ взаимодействия доменов^[42]. Одиночная мутация может повлиять на все нижестоящие функциональные домены, если результатом является преждевременный стоп-кодон или ошибка кадрирования; такая мутация может привести к совершенно непригодному (или несинтезируемому) белку рецептора андрогена^[15]. Стероидсвязывающий домен особенно чувствителен к эффектам преждевременного стоп-кодона или ошибочному кадрированию, поскольку он возникает в конце гена, и поэтому его информация, скорее всего, будет усечена или неверно истолкована, чем другие функциональные домены^[15].

Другие, более сложные отношения наблюдались как следствие мутированного AR; некоторые мутации, связанные с мужскими фенотипами, были связаны с мужским раком молочной железы, раком простаты или, в случае спинальной и бульбарной мышечной атрофии, заболеванием центральной нервной системы^{[50][51][52][53][54]}. Форма рака молочной железы, наблюдаемая у некоторых мужчин с частичной нечувствительностью к андрогенам, вызвана мутацией в ДНК-связывающем домене AR^[52][54]. Считается, что эта мутация вызывает нарушение взаимодействия гена-мишени AR, что позволяет ему действовать на определенных дополнительных мишенях, возможно, в сочетании с белком рецептора эстрогена, вызывая рост раковых клеток^[15]. Патогенез спинальной и бульбарной мышечной атрофии показывает, что даже сам мутантный белок AR может привести к патологии. Расширение тринуклеотидного повтора полиглатаминового тракта гена AR, связанного с этой атрофией, приводит к синтезу неправильно свернутого белка AR, который клетка не может протеолизовать должным образом^[55]. Эти неправильно свернутые AR-белки образуют агрегаты в цитоплазме и ядре клетки^[55]. В течение 30-50 лет эти агрегаты накапливаются и оказывают цитотоксическое действие, что в конечном итоге приводит к нейродегенеративным симптомам, связанным с атрофией^[55].

Варианты фенотипа, возникающие из-за нечувствительности к андрогенам, не являются уникальными для этого состояния, поэтому диагностика требует полного исключения других причин^[56][57]. Клинические признаки, указывающие на нечувствительность к андрогенам, включают наличие слепого влагалища^[58] или недостаточную маскулинизацию гениталий^[3][59][44], частичную или полную регрессию мюллеровых протоков^[60], двусторонние недиспластические яички^[61], и нарушение сперматогенеза и/или вирилизацию^{[3][5][9][50]}, кариотип 46,XY^[7] и нормальный или повышенный уровень постпубертатного тестостерона, лютеинизирующего гормона и эстрадиола^[7][56]. Андроген-связывающая активность фибробластов кожи гениталий, как правило, снижается^[15][62], хотя сообщалось об исключениях^[63]. Преобразование тестостерона в дигидротестостерон может быть нарушено^[15]. Диагноз подтверждается, если секвенирование гена рецептора андрогена обнаруживает мутацию, хотя не у всех людей с нечувствительностью к андрогенам (особенно с частичной нечувствительностью) присутствует мутация гена AR^{[7][9][25][26]}.

Каждый из трех типов состояния (полная, частичная и легкая нечувствительность к андрогенам) имеет свой список дифференциальных диагнозов^[3]. В зависимости от формы подозреваемого состояния, список может включать^{[32][31][64][65][66]}:

Оценки встречаемости нечувствительности к андрогенам основаны на относительно небольших выборках, поэтому неточны^[3]. По оценкам, полная нечувствительность к андрогенам случается с вероятностью 1 на 20 400 родившихся людей с кариотипом 46,XY^[67]. Общенациональный опрос в Нидерландах, основанный на пациентах с генетическим подтверждением диагноза, показывает, что минимальная частота полной нечувствительности составляет один на 99 000^[68]. Встречаемость частичной нечувствительности к андрогенам оценивается как 1 из 130 000^[69]. Из-за своего тонкого проявления легкая нечувствительность к андрогенам обычно не исследуется, за исключением случаев бесплодия у мужчин^[44], поэтому его истинная распространенность неизвестна^[7].

Ранее для обозначения нарушения использовался термин синдром тестикулярной феминизации (англ. testicular feminisation syndrom), который отражает исторически ошибочное понимание причины заболевания. В 1953 году американский гинеколог Джон Моррис дал первое полное описание синдрома на основе 82 случаев, собранных из медицинской литературы, в том числе двух своих пациентов^[3][15]. Термин testicular feminisation syndrom был выбран для того, чтоб отразить представление Морриса о том, что яички у пациентов производят гормон, обладающий феминизирующим воздействием на организм. В настоящее время причину заболевания связывают с бездействием андрогенов и последующим превращением тестостерона в эстроген^[3]. За несколько лет до Морриса Лоусон Уилкинс на собственных экспериментах показал, что невосприимчивость клеток-мишеней к андрогенным гормонам была причиной «мужского псевдогермафродитизма»^[57][70]. Опыты Уилкинса наглядно продемонстрировали отсутствие терапевтического эффекта, когда женщин с генотипом 46XY лечили андрогенами. Понимание причины заболевания повлекло постепенный переход в номенклатуре от термина «testicular feminisation syndrom» к «androgen resistance»^[71].

• 1950: Лоусон Уилкинс прописывает метилтестостерон пациентке с кариотипом 46,XY, у которой нет признаков вирилизации. Его эксперимент — первая задокументированная попытка лечения нечувствительности к андрогенам^[57][72].
• 1970: Мэри Ф. Лайон и Сьюзен Хоукс сообщили, что ген на Х-хромосоме вызывал полную нечувствительность к андрогенам у мышей^[73][74].
• 1981: Барбара Мигеон с коллегами сузили локус гена рецептора андрогена у человека (или фактора, контролирующего ген рецептора андрогена) где-то между Xq11 и Xq13^[75][76].
• 1988: Ген рецептора андрогенов у человека впервые клонируется и частично анализируется^[77][78]. Терри Браун с коллегами сообщили о первых найденных мутациях, доказано вызывающих нечувствительность к андрогенам^[7][76].
• 1989: Терри Браун с коллегами сообщили о нахождении точного локуса гена AR (Xq11-Xq12)^[14]; Деннис Любан с коллегами опубликовал его экзон-интрон границы^[79].
• 1994: Создана база данных мутаций генов рецепторов андрогенов, для ведения полного списка мутаций, опубликованных в медицинских журналах и материалах конференций^[80].

Первые описания эффектов нечувствительности к андрогенам появились в медицинской литературе как отдельные случаи или как часть всестороннего описания физических свойств интерсексов. В 1839 году шотландский акушер сэр Джеймс Янг Симпсон опубликовал одно такое описание^[81] в исчерпывающем исследовании интерсекс-состояний^[82]. Система таксономии Симпсона, однако, была далеко не первой; таксономии или описания для классификации интерсекс-вариаций были разработаны итальянским врачом и физиком Фортуне Аффайтати в 1549 году^[83][84], французским хирургом Амбруазом Паре в 1573 году^[82][85], французским врачом и пионером сексологии Николя Венетт в 1687 году (под псевдоним Vénitien Salocini)^[86][87], и французским зоологом Исидор Жоффруа Сен-Илер в 1832 году^[88]. Все пять этих авторов использовали разговорный термин «гермафродит» в качестве основы своих таксономий, хотя сам Симпсон поставил под сомнение правильность этого слова в своей публикации^[81]. Использование слова «гермафродит» в медицинской литературе сохранилось до наших дней^[89][90], хотя его обоснованность все еще остается под вопросом. Недавно была предложена альтернативная система номенклатуры^[91], но предмет того, какое именно слово или слова следует использовать вместо него, все еще вызывает много споров^{[65][92][93][94][95]}.

Термин «псевдогермафродитизм» до недавнего времени^[91] использовался в медицинской литературе для описания состояния индивидуума, у которого гонады и кариотип не совпадают с внешними гениталиями. Например, лица с кариотипом 46.XY имеют женский фенотип, и вместе с тем яички вместо яичников. Группа, включающая всех людей с полной нечувствительностью к андрогенам, а также ряд лиц с частичной нечувствительностью к андрогенам классифицируются как имеющие мужской «псевдогермафродитизм», в то время как люди у которых есть яичник и яичко (или, по крайней мере, один яичник) классифицируются как имеющие «истинный гермафродитизм»^[90][91]. Использование этого слова в медицинской литературе предшествует открытию хромосомы, поэтому при его использовании не учитывается кариотип при определении пола индивидуума. Предыдущие определения «псевдогермафродитизма» основывались на предполагаемых несоответствиях между внутренними и внешними органами; «истинный» пол индивида определялся внутренними органами, а внешние органы определяли «воспринимаемый» пол индивида^[81][88].

Немецко-швейцарский патолог Эдвин Клебс иногда упоминается за использование слова «псевдогермафродитизм» в его таксономии интерсекс-состояний в 1876 году^[96], хотя это слово явно не является его изобретением, как иногда сообщается; История слова «псевдогермафродит» и соответствующее желание отделить «истинных» гермафродитов от «ложных» или «псевдо» гермафродитов датируются как минимум 1709 годом, когда голландский анатом Фредерик Рюйш использовал его в описание субъекта с яичками и преимущественно женским фенотипом^[97]. «Псевдогермафродит» также появился в Acta Eruditorum позже в том же году, в обзоре работы Рюйша^[98]. Также некоторые данные указывают на то, что слово уже использовалось медицинским сообществом Германии и Франции задолго до того, как Клебс использовал его; Немецкий физиолог Йоханнес Петер Мюллер приравнивал «псевдогермафродитизм» к подклассу гермафродитизма из таксономии Сен-Илера в публикации от 1834 года^[99], а к 1840-м годам «псевдогермафродитизм» появлялся в нескольких французских и немецких публикациях, включая словари^{[16][100][101][102]}.

В 1953 году американский гинеколог Джон Моррис дал первое полное описание того, что он назвал «тестикулярной феминизацией», основываясь на 82 случаях, собранных из медицинской литературы, в том числе двух его собственных пациентов^[3][15][103]. Термин «тестикулярная феминизация» был придуман, чтобы отразить наблюдение Морриса о том, что яички у этих пациентов продуцируют гормон, который оказывает феминизирующее действие на организм, явление, которое, как теперь понимают, связано с бездействием андрогенов и последующей ароматизацией тестостерона в эстрогены^[3]. За несколько лет до того, как Моррис опубликовал свою знаменательную статью, Лоусон Уилкинс в ходе эксперимента показал, что невосприимчивость клетки-мишени к действию андрогенных гормонов является причиной «мужского псевдогермафродитизма»^[57][70]. Работа Уилкинса, которая ясно продемонстрировала отсутствие терапевтического эффекта, когда женщины с кариотипом 46.XY получали андрогены, вызвала постепенный сдвиг в номенклатуре от термина «тестикулярная феминизация» к термину «резистентность к андрогенам»^[71].

Отдельное название было дано многим различным проявлениям нечувствительности к андрогенам, например, синдром Рейфенштейна (1947)^[104], синдром Голдберга-Максвелла (1948)^[105], синдром Морриса (1953)^[103], синдром Гилберта-Дрейфуса (1957)^[106], синдром Луба (1959)^[107], «неполная тестикулярная феминизация» (1963)^[108], синдром Розуотера (1965)^[109], и синдром Аймана (1979)^[110]. Поскольку не было понятно, что все эти различные проявления были вызваны одним и тем же набором мутаций в гене рецептора андрогена, каждому новому сочетанию симптомов было присвоено уникальное имя, что привело к сложному разделению на, казалось бы, не сопоставимые состояний^[57][111].

За последние 60 лет, поскольку сообщения о поразительно различных фенотипах, как сообщалось, имели место даже среди членов одной семьи, и поскольку был достигнут устойчивый прогресс в понимании основного молекулярного патогенеза нечувствительности к андрогенам, было обнаружено, что эти состояния являются различными фенотипическими выражениями. одного и того же, вызванного молекулярными дефектами в гене рецептора андрогена^{[3][16][57][111]}.

В настоящее время нечувствительность к андрогенам является общепринятым названием для состояний, возникающих в результате невосприимчивости клеток-мишеней к действию андрогенных гормонов. Полная нечувствительность к андрогенам включает в себя фенотипы, ранее описанные как «тестикулярная феминизация», «синдром Морриса» и «синдром Голдберга-Максвелла»^[3][112]; Частичная нечувствительность к андрогенам включает в себя «синдром Рейфенштейна», "синдром Гилберта-Дрейфуса, «синдром Луба», «неполную тестикулярную феминизацию» и «синдром Розуотера»^{[111][113][114]}. Легкая нечувствительность к андрогенам включает «синдром Аймана»^[115].

Более вирилизированные фенотипы нечувствительности к андрогенам иногда описывались как «синдром недовиризованного мужчины», «синдром бесплодного мужчины» и т. д. До того, как появились данные о том, что эти состояния были вызваны мутациями в гене AR^[37], эти диагнозы были использованы для описания различных легких дефектов вирилизации; в результате фенотипы некоторых мужчин, которым был поставлен диагноз, лучше описываются частичной нечувствительностью (например, микропенис, гипоспадия и неопущенные яички), в то время как другие лучше описываются легкой нечувствительностью (например, изолированное мужское бесплодие или гинекомастия)^{[3][37][38][114][116][117]}.

• В документальном фильме «Орхидеи: Мои интерсексуальные приключения» обе героини, Фиби Харт и Бонни Харт имеют данный синдром^[118].

• В 13-й серии 2-го сезона сериала «Доктор Хаус» «Внешность обманчива» (англ. Skin Deep) главному пациенту серии ставят диагноз полная нечувствительность к андрогенам.
• Ямамура Садако, самый известный персонаж оригинальной культовой серии книг и фильмов «Звонок», обладала нечувствительностью к андрогенам.
• В телесериале «Фальсификация» есть персонаж с данным синдромом^[119][120].
• В телесериале «C.S.I.: Место преступления Майами» в одной из серий есть персонаж с данным состоянием.
• В телесериале «Вызовите акушерку» есть персонаж с данным состоянием^[121].
• В книге «None of the Above» у главной героини нечувствительность к андрогенам^[122].
• В автобиографической книге «XOXY, A Memoir: Intersex Woman, Mother, Activist» Кимберли Зизельман описывает свой опыт жизни с данным состоянием^[123].