Липоидный некробиоз

Липоидный некробиоз был впервые описан в 1929 году австрийским дерматологом М. Оппенгеймом как атрофический липоидный диабетический дерматит. В 1932 году Э. Урбах предложил другое название для заболевания — «диабетический липоидный некробиоз». Изначально липоидный некробиоз рассматривался как дерматологическое проявление сахарного диабета. Однако в 1935 году британский дерматолог У. Голдсмит впервые описал случай заболевания у пациента, не страдавшего нарушением углеводного обмена. Позже, в 1948 году, швейцарские дерматологи Г. Мейсхер и М. Ледер опубликовали ещё несколько наблюдений липоидного некробиоза у людей без сахарного диабета. В России липоидный некробиоз был впервые описан в 1940 г. А. В. Устиновским^[1][3].

В 1960 году американские исследователи Т. Роллинс и Р. Винкельманн подробно описали группу пациентов с липоидным некробиозом без каких-либо нарушений углеводного обмена. На основании их работ было предложено отказаться от термина «диабетический» в названии заболевания, поскольку он не отражает истинное происхождение дерматоза^[3].

Общепринятая классификация липоидного некробиоза не разработана. Для удобства врачи используют классификацию А. А. Каламкаряна, по которой липоидный некробиоз делится на четыре клинические формы^[4]:

• классическую;
• склеродермоподобную;
• по типу кольцевидной гранулёмы;
• поверхностно-бляшечную.

Этиология липоидного некробиоза остаётся окончательно не установленной. Заболевание рассматривается как мультифакториальное, возникающее в результате взаимодействия нарушений микроциркуляции, иммунных реакций, метаболических сдвигов и локальных воспалительных процессов. Хотя липоидный некробиоз тесно ассоциирован с сахарным диабетом, он наблюдается лишь у небольшой части диабетических пациентов (0,3—1,2 %), что указывает на участие дополнительных факторов^[3].

Среди предполагаемых этиологических механизмов наиболее изученной считается диабетическая микроангиопатия. Для неё характерны утолщение сосудистых стенок, отложение гликопротеинов и нарушение капиллярного кровотока по типу изменений, наблюдаемых в почках и сетчатке при диабете. Важной считается и иммунокомплексная теория, согласно которой в стенках сосудов откладываются иммуноглобулины, компоненты комплемента и фибриноген. Эти иммунные отложения могут инициировать локальный васкулит или антитело-опосредованную реакцию, приводящую к повреждению дермального коллагена^[3][5].

Отдельная гипотеза связывает развитие заболевания с аномальными коллагеновыми волокнами. Усиленная сшивка коллагена, характерная для некоторых метаболических нарушений, может способствовать его структурной нестабильности и повышенной уязвимости к разрушению. Обсуждается также роль нарушенной миграции нейтрофилов: предполагается, что их недостаточная активность приводит к компенсаторной активации макрофагов, что способствует формированию гранулём. Существенное внимание уделяется фактору некроза опухоли-α, уровни которого повышены в коже и крови больных липоидным некробиозом, что свидетельствует об участии провоспалительных цитокинов^[3][5].

Значимым компонентом сложной этиологической структуры липоидного некробиоза считается дисфункция щитовидной железы и других эндокринных органов. Известно, что тиреоидные гормоны влияют на липидный обмен и образование жировых депо, а у заметной части пациентов выявляются гипотиреоз, узловой зоб или аутоиммунные тиреопатии. Возможная роль травматических воздействий, хронических воспалений кожи и местных метаболических изменений также рассматривается как потенциальный пусковой фактор^[3][5].

Факторы риска^[3][4][6]:

• сахарный диабет 1-го и 2-го типа;
• женский пол;
• возраст 30—40 лет;
• диабетическая микроангиопатия;
• гиперлипидемия, ожирение, метаболический синдром;
• артериальная гипертензия;
• заболевания щитовидной железы (в том числе аутоиммунные);
• другие аутоиммунные заболевания (саркоидоз, целиакия, воспалительные заболевания кишечника, витилиго и др.);
• нарушения нервной трофики, автономная нейропатия;
• травмы кожи, укусы насекомых;
• инфекции, попадающие в повреждённую кожу.

Патогенез липоидного некробиоза является многокомпонентным и включает сочетание сосудистых нарушений, иммунных реакций, гранулёматозного воспаления, дегенерации коллагена и метаболических нарушений. Наиболее последовательной считается модель, в которой сосудистые и иммунные процессы взаимно усиливают друг друга, приводя к характерным дермальным изменениям^[3].

В основе заболевания лежит нарушение микроциркуляции. Сосудистые стенки утолщаются, в них откладываются гликопротеины, компоненты комплемента и фибрин, происходит пролиферация эндотелия и частичная окклюзия сосудов. Такие изменения ограничивают поступление кислорода и питательных веществ в ткани, вызывая гипоксию и ухудшение трофики кожи^[3].

Наряду с этим отмечается выраженное гранулёматозное воспаление. В его формировании участвуют макрофаги двух типов: М1-макрофаги, активируемые провоспалительными сигналами и обеспечивающие продукцию цитокинов, и М2-макрофаги, связанные с ремоделированием тканей и фиброзом. Исходя из данных гистологических исследований, на ранних стадиях может наблюдаться нейтрофильный инфильтрат, который позднее сменяется макрофагами и формированием гранулём^[2].

Дегенерация коллагена является центральным морфологическим признаком липоидного некробиоза. Коллагеновые фибриллы теряют упорядоченность, истончаются или полностью разрушаются, утрачивают поперечную исчерченность. В очагах некробиоза снижается количество и активность фибробластов, что дополнительно ослабляет процессы восстановления внеклеточного матрикса. Липидные отложения в зоне поражения формируют характерный желтоватый оттенок бляшек и отражают изменения как локального, так и системного липидного обмена^[3].

Нарушение нервной трофики, включая деградацию интрадермальных нервных волокон, также играет заметную роль. Это приводит к снижению чувствительности в зоне поражения, ухудшению трофики кожи и к предрасположенности к травматизации. Автономная нейропатия, нередко сопутствующая диабету, усиливает эти эффекты, способствуя дегидратации кожи^[1][3].

Комбинация перечисленных процессов приводит к формированию характерных клинических проявлений.

Гистологически при липоидном некробиозе выделяют два основных варианта изменений в дерме — некробиотический и гранулёматозный. Для некробиотического варианта характерны участки дегенерации коллагеновых волокон, расположенные преимущественно в глубокой дерме. Эти очаги обычно нечётко очерчены, содержат аморфный, базофильный коллаген и небольшое количество разрушенных ядер («ядерная пыль»). Вокруг зон некробиоза, а также в толще всей дермы и даже в подкожно-жировой клетчатке формируются периваскулярные и очаговые воспалительные инфильтраты, представленные лимфоцитами, гистиоцитами, фибробластами и группами эпителиоидных клеток. Для ранних стадий заболевания характерно присутствие нейтрофильного воспаления внутри перегородок дермы. Часто встречаются многоядерные гигантские клетки типа инородных тел. Сосудистые изменения включают пролиферацию эндотелия, утолщение сосудистых стенок и сужение просветов. При окраске суданом красным или шарлахом в очагах некробиоза часто выявляются липидные отложения, имеющие ржаво-коричневый оттенок, что отличает их от оранжево-красного окрашивания нейтрального жира подкожной клетчатки^[2].

Гранулёматозный вариант характеризуется формированием гранулём, состоящих из гистиоцитов, эпителиоидных клеток и гигантских клеток. Эти структуры имеют вид палисадных гранулём, в которых гистиоциты окружают участки разрушенного коллагена. Очаги некробиоза и липидные отложения при этом выражены слабее, чем при некробиотическом типе, а в ряде случаев полностью отсутствуют. Хотя васкулит для липоидного некробиоза нехарактерен, в отдельных случаях выявляются признаки некротизирующего васкулита с нейтрофильными и лимфоцитарными инфильтратами в сосудистых стенках глубоких слоёв дермы^[2].

Эпидермис при липоидном некробиозе обычно нормальной толщины или слегка атрофичен; в зоне язв — разрушен. В старых очагах преобладает выраженный склероз: мелкие сосуды склерозированы и облитерированы, определяется периваскулярный фиброз; гигантоклеточная реакция в таких участках встречается редко^[2].

Гистологическая картина липоидного некробиоза может напоминать кольцевидную гранулёму. Поэтому для дифференциальной диагностики необходима дополнительная окраска на муцин: для некробиоза липоидного характерно отсутствие окраски на муцин или она может быть слабо выраженной, при кольцевидной гранулёме окраска на муцин характерна выраженная окраска на муцин. Кроме того, некробиоз при некробиозе липоидном по сравнению с кольцевидной гранулёмой более распространённый и имеет менее чёткие границы^[2].

Липоидный некробиоз относится к редким дерматозам. Наиболее часто заболевание встречается у женщин, которые болеют примерно в три раза чаще мужчин. Возраст начала варьирует широко — от детского до пожилого, однако большинство случаев диагностируется в промежутке от 20 до 60 лет. У женщин заболевание обычно манифестирует раньше, чем у мужчин. В детском возрасте липоидный некробиоз встречается редко, но описаны и случаи у новорождённых. Сочетание с сахарным диабетом регистрируется у 26-67 % больных Среди пациентов с сахарным диабетом частота встречаемости липоидного некробиоза составляет от 0,3 % до 1,2 %. При этом у пациентов с инсулинзависимым сахарным диабетом некробиоз липоидный развивается в более молодом возрасте — в среднем в 22 года, у пациентов, страдающих инсулин-независимым сахарным диабетом — в возрасте 49 лет. Развитию липоидного некробиоза могут способствовать также заболевания щитовидной железы, которые выявляются в 3 раза чаще, чем в общей популяции, и наблюдаются примерно у 15 % больных липоидным некробиозом^[2][7].

Липоидный некробиоз обычно начинается с появления пятен или папул размером от нескольких миллиметров до 1—2 см, чаще на передне-боковой поверхности голеней и в области голеностопных суставов. Поражение нередко двустороннее и симметричное, однако у части пациентов возможна локализация на бёдрах, предплечьях, кистях, плечах, туловище, лице, волосистой части головы, гениталиях. При более тяжёлом течении и под влиянием феномена Кёбнера сыпь может распространяться и приобретать диссеминированный характер^[1][2][7].

Начальные элементы имеют чёткие или относительно чёткие границы и разнообразную окраску: от нормального тона кожи до желтовато-красного, красновато-коричневого, сиренево-красного или фиолетового. На поверхности может отмечаться лёгкое шелушение; при пальпации определяется небольшая инфильтрация. Папулы и пятна склонны к периферическому росту, постепенно сливаются и формируют бляшки неправильных, округлых или полициклических очертаний. Периферическая зона очага обычно приподнята, обладает более насыщенной красновато-бурой или красно-фиолетовой окраской. Центральная часть постепенно западает и со временем приобретает желтоватый, желтовато-бурый или желтовато-коричневый оттенок; нередко она выглядит пятнисто-пёстрой за счёт участков синюшной и бурой окраски. По мере прогрессирования в центральной зоне бляшек развивается атрофия, кожа становится тонкой, блестящей, сглаженной; сосудистый рисунок усиливается за счёт появления множественных телеангиэктазий^[2].

Примерно у 25 % пациентов возникают изъязвления, чаще после незначительной травмы. Язвы обычно поверхностные, имеют полициклические очертания, фестончатые края и скудное серозное или серозно-геморрагическое отделяемое; вторичное инфицирование приводит к появлению гнойного содержимого. Заживление сопровождается формированием рубцовой атрофии^[1][2]. Болезненность при липоидном некробиозе выражена не всегда, однако при язвах или при поражении нервных волокон возможны боль, жжение, зуд, парестезии, участки гипестезии и гипогидроза. Длительно существующие очаги крайне редко могут подвергаться малигнизации с развитием плоскоклеточного рака кожи^[2][3].

Помимо общей клинической картины, для липоидного некробиоза характерен спектр клинических форм, которые могут существовать одновременно у одного пациента или последовательно переходить одна в другую. Основные из них — классическая, склеродермоподобная, по типу кольцевидной гранулёмы и поверхностно-бляшечная.

При классической форме очаги представлены одной или несколькими бляшками диаметром 2—10 см, реже крупнее, обычно локализованными на передней поверхности голеней. Они имеют чёткие границы, полициклические или овальные очертания и слегка возвышаются над уровнем окружающей кожи. Периферический ободок образован полусферическими узелками розово-фиолетового или красновато-бурого цвета. Центральная часть бляшки — атрофичная, западающая, желтоватая или желтовато-коричневая, нередко с выраженными телеангиэктазиями и восковидным блеском. Волосяные фолликулы в зоне поражения отсутствуют. В ряде случаев отмечаются изъязвления, преимущественно поверхностные^[1][4].

Склероподобная форма — эта разновидность чаще поражает голени и характеризуется стадийностью развития. На ранней стадии появляются розово-красные полусферические или конусовидные узелки с гладкой блестящей поверхностью. Затем формируются плотные буровато-красные бляшки диаметром от 1 до 10 см, резко отграниченные от окружающей кожи и несколько возвышающиеся над её уровнем; по периферии сохраняется фиолетово-красный оттенок. Поздняя стадия характеризуется бляшками неправильных очертаний с ярко выраженным склеродермоподобным уплотнением центральной части, блестящей, желтовато-бурой, с глубоким западением и атрофией. Исходом процесса становятся участки выраженной рубцовой атрофии^[4][7].

Для этого варианта характерно появление округлых или полукольцевидных очагов диаметром 2—5 см и более, чаще на кистях, предплечьях, лучезапястных суставах, реже на лице, шее, туловище. Очаги состоят из отдельных папул, образующих плотный кольцевидный валик; центр при этом может быть неизменён или слегка атрофичен. Цвет элементов — от розового и красновато-синюшного до бурого; поверхность обычно гладкая. Плотность инфильтрата выражена умеренно^[4][7].

Поверхностно-бляшечная форма чаще всего локализуется на туловище и проксимальных отделах конечностей: животе, груди, спине, предплечьях, плечах, тыле кистей. Очаги имеют округлые или фестончатые, неровные, «зазубренные» края, диаметром от 1 до 7 см и более. Цвет варьирует от синюшно-розового до синюшно-красного с желтоватым центром; по периферии располагается узкий сиреневато-красный ободок шириной 5—10 мм. Поверхность гладкая, центральная часть слегка западает, но без характерного плотного склерозирования, присущего склеродермоподобному варианту. Инфильтрация выражена слабо, уплотнение в основании практически отсутствует, атрофия выражена умеренно^[4][7].

• Клинический анализ крови — позволяет определить концентрацию гемоглобина и эритроцитов, чтобы исключить дефицит железа или анемию
• Биохимический анализ крови — для определения концентрации глюкозы в крови для выявления сахарного диабета^[2].
• Определение гликированного гемоглобина — для выявления сахарного диабета^[3].
• Определении концентрации тиреотропного гормона, свободного тироксина и антител к тиреопероксидазе — для выявления заболевания щитовидной железы^[3].
• Электронная микроскопия — выявляется потеря поперечной исчерченности, беспорядочное расположение коллагеновых пучков и выраженные различия в диаметре отдельных волокон коллагена. Концентрация коллагена, оценённая по гидроксипролину, была значительно снижена в повреждённых участках кожи^[1].

При ультразвуковом исследовании очагов липоидного некробиоза дифференцировка слоёв кожи обычно сохранена, однако их границы становятся менее чёткими и выглядят размытыми, что может отражать гранулёматозное воспаление дермы. В поражённых участках отмечается снижение эхогенности дермы, предположительно обусловленное некробиозом соединительной ткани, дегенерацией и разрушением коллагеновых волокон. Существенных изменений толщины кожных слоёв, как правило, не выявляется^[1].

При наличии подозрения на сопутствующие заболевания вен или периферических артерий рекомендуется проведение дополнительных сосудистых исследований — ультразвукового исследования сосудов или ангиографии^[3].

При проведении дерматоскопии выявляются: жёлтый бесструктурный фон, линейные сосуды с равномерным разветвлением, белые линейные полосы^[8].

Дифференциальную диагностику липоидного некробиоза следует проводить со следующими заболеваниями:

• кольцевидная гранулёма;
• локализованная склеродермия;
• некробиотическая ксантогранулёма^[7];
• ревматические узелки^[1];
• саркоидоз^[4];
• гематологические злокачественные новообразования;
• парапротеинемия;
• диабетическая дермопатия;
• липодерматосклероз;
• ксантомы^[3].

Возможна трансформация липоидного некробиоза в плоскоклеточный рак кожи^[7]. На поверхности очагов могут появляться язвы. Непроходящие язвы повышают риск присоединения бактериальных или грибковых инфекций. В запущенных случаях эти состояния доходят до сепсиса или ампутации конечности^[4].

Прогноз при липоидном некробиозе в целом неблагоприятный, поскольку заболевание обычно протекает хронически, с длительным существованием очагов и склонностью к рецидивам. Лечение позволяет замедлить прогрессирование и ограничить распространение поражений, однако уже сформировавшиеся изменения кожи, как правило, сохраняются и нередко приводят к стойкой атрофии и косметическим дефектам. У части пациентов развиваются язвенные осложнения, которые заживают медленно, могут инфицироваться, становятся причиной выраженного дискомфорта и часто заканчиваются формированием рубцов. В редких случаях в длительно существующих, травмированных или изъязвлённых очагах описано развитие плоскоклеточного рака кожи^[3][5].

Общепринятая схема лечения липоидного некробиоза не разработана^[7]. Терапия комплексная и включает местную и системную терапии, а также физиотерапевтические методы^[2][4]. В редких случаях проводится хирургическое иссечение поражённого участка^[3]

Для местной терапии показано использование высокоактивных топических глюкокортикостероидов: бетаметазона дипропионат, клобетазола пропионат, флутиказон, гидрокортизон бутират. Их эффективность усиливается использованием окклюзионных повязок. Могут назначаться инъекции триамцинолона в очаги поражений. В качестве альтернативы кортикостероидам используются топические ингибиторы кальциневрина — такролимус и пимекролимус. При тяжёлых язвенных формах описано успешное местное применение гранулоцитарно-макрофагального колониестимулирующего фактора (GM-CSF), стимулирующего репарацию тканей. При присоединении инфекции требуются антисептики и антибактериальные препараты для наружного применения. Наиболее часто используются повидон-йод, сульфадиазин серебра или мупироцин^[2][7].

При неэффективности местной терапии назначается системная терапия. Наиболее часто назначаются системные кортикостероиды — преднизолон и метилпреднизолон^[2].

Для улучшения микроциркуляции применяются сосудистые препараты, в частности пентоксифиллин, который способствует уменьшению вязкости крови и улучшению трофики тканей^[2]. Иногда используются ацетилсалициловая кислота и дипиридамол^[3].

Также могут назначаться иммуномодулирующие и иммуносупрессивные средства: хлорохин, гидроксихлорохин, доксициклин, метотрексат, циклоспорин А, микофенолата мофетил, талидомид, третиноин. При тяжёлых, рефрактерных или язвенных формах могут назначаться ингибиторы фактора некроза опухоли-α — инфликсимаб, адалимумаб и этанерцепт, а также ингибиторы янус-киназ — тофацитиниб, барицитиниб и руксолитиниб^[2][7].

Физиотерапия используется как дополнение к медикаментозному лечению. Наиболее изучены гипербарическая оксигенация, лазерная терапия, фототерапия и ПУВА-терапия. Ультрафиолетовое облучение с фотосенсибилизаторами помогает уменьшить активность воспаления и улучшить регенерацию тканей^[2][7].

Хирургические методы используются редко и обычно только при длительно существующих, не поддающихся консервативной терапии язвах. В таких случаях проводится хирургическое иссечение поражённого участка с последующей пересадкой кожи^[3].

Наблюдение у врача-дерматовенеролога.

Меры профилактики^[2][4]:

• избегать травмирования кожи голеней (ушибы, трение, царапины, укусы насекомых);
• регулярно осматривать кожу и своевременно обрабатывать мелкие повреждения;
• контролировать факторы риска:
  • при сахарном диабете — поддерживать оптимальный уровень глюкозы;
  • при аутоиммунном тиреоидите — контролировать уровень гормонов.