Синдром Ли — Фраумени

СЛФ впервые описали в 1969 году американские врачи Фредерик Пей Ли и Джозеф Ф. Фраумени-младший. После их публикации многочисленные клинические и молекулярно-биологические исследования подтвердили и систематизировали данные об этой наследственной патологии^[3].

В 1982 году А. Пирсон и соавторы опубликовали наблюдения за двумя семьями, в которых матери болели раком молочной железы, а у детей также развивались онкологические заболевания. В первой семье у троих из четырёх детей обнаружили адренокортикальный рак, медуллобластому и рабдомиосаркому. Во второй семье у двоих из троих детей диагностировали адренокортикальный рак и рабдомиосаркому^[3].

В 1987 году А. Хартли и коллеги предложили термин «SBLA-синдром» — аббревиатуру от названий опухолей, характерных для этого заболевания: саркома (англ. sarcoma), рак молочной железы (англ. breast), опухоли мозга (англ. brain), лейкозы (англ. leukemia), а также рак гортани (англ. laryngeal), лёгких (англ. lung) и адренокортикальный рак (англ. adrenal cortical carcinoma)^[3].

Позднее диагностические критерии СЛФ были расширены с учётом молекулярно-генетических данных. В 1990 году учёные установили, что основная причина развития синдрома — патогенные варианты гена TP53. Это открытие позволило диагностировать заболевание на ранних стадиях и стимулировало дальнейшие исследования роли мутаций TP53 в онкологических процессах^[2].

СЛФ связан с мутациями в трёх генах: TP53 (расположен на 17p13), CHEK2 (на 22q12.1) и CDKN2A (на 1q23). Наиболее часто встречаются мутации в гене TP53, который играет ключевую роль в подавлении опухолевого роста. Белок p53 участвует в апоптозе, поддержании стабильности генома, подавлении ангиогенеза, а также активирует репарацию ДНК при её повреждении. Он останавливает клеточный цикл на стадии G1/S, давая время на восстановление повреждений, а при необратимых изменениях запускает гибель клетки. Ген CHEK2 регулирует активность p53^[4].

У пациентов с СЛФ обычно наследуется одна мутантная копия TP53, а вторая аллель теряется или приобретает соматическую мутацию, что приводит к утрате функции белка p53. Чаще всего встречаются миссенс-мутации в экзонах 5—8, кодирующих ДНК-связывающий домен. Частичная потеря функции гена проявляется менее выраженным семейным анамнезом, меньшим количеством опухолей и более поздним началом заболевания^[4].

Однако не у всех пациентов с СЛФ обнаруживаются мутации TP53. В некоторых случаях причиной может быть изменение в промоторной области гена, приводящее к нарушению экспрессии гена, или ранее не описанные мутации^[4].

Ген TP53 кодирует ядерный белок p53 массой 53 кДа, который функционирует как транскрипционный фактор, регулирующий ключевые процессы клеточного гомеостаза: апоптоз, репарацию ДНК и клеточный цикл. Мутации могут возникать в половых клетках родителей, появляться de novo во время эмбриогенеза или наследоваться. Нарушение функции p53 происходит либо из-за изменения свойств белка, либо из-за потери его нормальной активности^[4].

Потеря функционального белка p53 лишает клетку защиты от генетических повреждений. В норме убиквитинлигаза HDM2 взаимодействует с p53, способствуя его полиубиквитинированию и деградации, что подавляет апоптоз. У пациентов с герминальными мутациями TP53 уровень генетической нестабильности выше, чем у здоровых людей^[4].

Гены CDKN2A и CHEK2, наряду с TP53, играют ключевую роль в контроле клеточного цикла, регулируя его критические контрольные точки. В связи с этим мутации в этих генах также могут вызывать развитие СЛФ^[2].

Распространённость СЛФ составляет примерно 1 случай на 5000—20 000 человек в общей популяции. Однако в южных и юго-восточных регионах Бразилии наблюдается исключительно высокая распространённость этого заболевания. У большинства бразильских пациентов выявляется специфическая мутация R337H в гене TP53. Учёные связывают такую локальную концентрацию случаев с действием «эффекта основателя»^[2].

Специфических симптомов, характерных именно для СЛФ, не существует — все находки связаны с конкретными видами рака. К клиническим проявлениям относятся^[4]:

• неврологическая симптоматика (судороги, рвота, головные боли, изменения походки) при опухолях мозга;
• пальпируемое образование в молочной железе при раке молочной железы;
• объёмные образования мягких тканей или костей при саркомах;
• слабость, лихорадка, потеря веса, увеличение лимфоузлов, кровоточивость дёсен и частые инфекции при остром лейкозе;
• вирилизация (преждевременное оволосение, увеличение половых органов, огрубение голоса) в сочетании с объёмным образованием в животе при адренокортикальном раке.

Классический СЛФ: диагноз устанавливается при наличии всех следующих критериев^[4]:

1. Саркома, диагностированная в возрасте до 45 лет.
2. Наличие у родственника первой степени любого онкологического заболевания, выявленного до 45 лет.
3. Любой рак в возрасте до 45 лет или саркома в любом возрасте у родственника первой или второй степени.

Критерии Шомпре: дианоз СЛФ следует рассматривать при наличии одного из следующих условий^[4]:

1. Опухоль из спектра СЛФ, диагностированная до 46 лет: рак молочной железы в предменопаузе, саркома мягких тканей, остеосаркома, опухоль коры надпочечников, опухоль мозга, лейкоз, рак лёгких.
2. Наличие у родственника первой или второй степени опухоли из спектра СЛФ до 56 лет или множественных опухолей (за исключением рака молочной железы, если у пробанда уже есть этот диагноз).
3. Наличие у пациента множественных опухолей, если хотя бы две из них относятся к спектру СЛФ, причём первая возникла до 46 лет.
4. Диагноз адренокортикального рака или опухоли сосудистого сплетения вне зависимости от семейного анамнеза.

Данные инструментальных и лабораторных методов обследования зависят конкретного типа опухоли, выявляемого у пациента^[2].

Молекулярно-генетический анализ: характерно выявление мутаций в генах TP53, CHEK2 и CDKN2A методом секвенирования^[4].

Дифференциальная диагностика СЛФ проводится со следующими состояниями:

• синдром наследственного рака молочной железы и яичников;
• синдром Линча (наследственный неполипозный колоректальный рак);
• множественная эндокринная неоплазия.

Пациенты с СЛФ могут демонстрировать резистентность к химиотерапии. При наличии герминальной мутации существенно повышается риск развития множественных первичных опухолей. Имеются данные, что мутации в гене TP53 могут повышать чувствительность организма к ионизирующему излучению^[4].

На сегодняшний день не существует специализированных методов лечения СЛФ. Пациентам с данным синдромом проводят стандартное лечение, аналогичное тому, что применяется при спорадических онкологических заболеваниях. Однако научное сообщество активно ведёт исследования по разработке таргетных препаратов, направленных на коррекцию молекулярных нарушений, характерных для этого наследственного синдрома^[2].

Прогноз у пациентов с СЛФ варьируется и зависит от типа возникшей опухоли. Благодаря достижениям в лечении онкологических заболеваний значительно увеличилась выживаемость пациентов с СЛФ. Однако у переживших первый эпизод рака часто развиваются вторичные злокачественные новообразования, преимущественно в период от 6 до 12 лет после первичного диагноза. Риск вторичного рака возрастает при более раннем возрасте первого онкологического диагноза. Кумулятивная вероятность развития второго онкологического заболевания у пациентов с СЛФ достигает почти 60 % в течение 30 лет после первого диагноза^[4][5].

Важным методом первичной профилактики СЛФ при медико-генетическом консультировании является пренатальная ДНК-диагностика. Данная процедура позволяет определить генотип плода на ранних сроках беременности (8—16 недель гестации) при 50 % риске наследования герминальных мутаций. Для проведения исследования используют фетальные клетки, полученные инвазивными методами: амниоцентезом, биопсией ворсин хориона или плаценты в I—II триместрах беременности^[3].

В связи с высокой чувствительностью к ионизирующему излучению у пациентов с СЛФ следует с осторожностью применять лучевые методы диагностики и лечения, так как они могут спровоцировать возникновение опухолей^[2].

Пациентам с СЛФ показано регулярное профилактическое обследование, включающее^[2]:

1. Комплексный медицинский осмотр — каждые 6 месяцев.
2. Обследование молочных желёз для женщин (с 20 лет):
   • клинический осмотр — каждые 6 месяцев;
   • магнитно-резонансная томография молочных желёз — ежегодно.
3. Магнитно-резонансная томография головного мозга — ежегодно.
4. Ультразвуковое исследование органов брюшной полости — ежегодно.
5. Эндоскопические исследования каждые 2—5 лет.
6. Консультация дерматолога — ежегодно.