Синдром Тимоти

В 1990-х годах после открытия генов, вызывающих синдром удлинённого QT, были зафиксированы случаи сочетания этой аномалии с синдактилией. Исследования в лаборатории Марка Китинга, где Кэтрин Тимоти работала координатором, позволили описать новый синдром — аутосомно-доминантное генетическое заболевание, названное в её честь^[2].

СТ подразделяется на два подтипа в зависимости от локализации мутации в гене CACNA1C^[3]:

• первый подтип вызывается мутацией G406R (c.1216 G>A) в экзоне 8A и характеризуется классическим тяжёлым фенотипом заболевания;
• второй подтип обусловлен той же самой мутацией G406R (c.1216 G>A), но расположенной в альтернативно сплайсированном экзоне 8, что приводит к несколько более мягкому течению заболевания.

Синдром Тимоти развивается вследствие мутаций в гене CACNA1C, расположенном на хромосоме 12p13.33. Классический вариант ТС обусловлен мутацией G406R (c.1216 G>A) в экзоне 8A, тогда как ТС 2 типа вызывается той же самой мутацией G406R (c.1216 G>A), но локализованной в альтернативно сплайсированном экзоне 8. Атипичная форма синдрома может развиваться при любых других мутациях гена CACNA1C (за исключением изменения G406R), которые приводят к характерным мультисистемным нарушениям^[3].

СТ связан с патологическими изменениями в гене CACNA1С, который отвечает за кодировку α-субъединицы кальциевых каналов L-типа. Эти каналы играют ключевую роль в транспорте ионов кальция внутрь клеток, обеспечивая важные физиологические процессы: сокращение мышечных волокон, нейрональную активность головного мозга и регуляцию сердечного ритма. При мутациях гена CACNA1С происходит структурное изменение кальциевых каналов, приводящее к их аномально длительной активности. В результате наблюдается чрезмерный входящий кальциевый ток, что повышает возбудимость клеток и создаёт предпосылки для развития опасных аритмий, потенциально угрожающих жизни пациента. Данный механизм объясняет кардиологические и неврологические проявления заболевания^[1].

СТ является крайне редким заболеванием: в мире по разным данным зарегистрирован от 60 до 100 случаев^[3][4].

Клиническая картина

Классическая форма СТ характеризуется множественными клиническими проявлениями. Особое диагностическое значение имеет выявление синдактилии, которая может затрагивать два-три пальца на руках или пальцы стоп, быть односторонней или двусторонней. Типичными фенотипическими особенностями являются лицевой дисморфизм (уплощённая переносица, микрогнатия верхней челюсти, микродентия, низко посаженные уши), а также гипотрихоз, отсутствие волос при рождении и их разреженность в дальнейшем^[1].

Кардиологические аномалии встречаются в 70 % случаев и включают: открытый артериальный проток, дефекты межжелудочковой перегородки, тетраду Фалло, признаки гипертрофической кардиомиопатии. Неврологические и психические нарушения представлены расстройствами аутистического спектра, судорожным синдромом, когнитивными нарушениями, мышечной гипотонией. Характерны задержка речевого развития и трудности формирования навыков самообслуживания. Дополнительными признаками служат повышенная подверженность инфекционным процессам (ЛОР-органы, бронхолёгочная система), связанная с врождённым иммунодефицитом^[1].

Также СТ характеризуется задержкой роста, нарушением полового развития, а также расстройства сна (встречаются у 33-60 % больных в зависимости от генетического варианта)^[5].

При СТ могут наблюдаться тяжёлые нарушения дыхательной функции: спонтанная остановка дыхания, которые встречаются с одинаковой частотой во всех группах пациентов. Зафиксирован случай смерти младенца на фоне первичной лёгочной гипертензии без документированных аритмий. У детей раннего возраста, особенно у мальчиков с ТС, отмечаются рецидивирующие пневмонии, а в последующем развитие астмы.. Причины дыхательной дисфункции остаются неясными, но могут быть связаны с нарушением развития лёгких вследствие преждевременных родов или аномальной лёгочной функции после кесарева сечения^[5].

Инструментальная диагностика

Для СТ характерны следующие патогномоничные изменения при электрокардиографии^[1]:

• выраженное удлинение QT-интервала до 480—700 м/с;
• функциональная атриовентрикулярная блокада второй степени;
• выраженная синусовая брадикардия;
• макроальтернация Т-зубцов.

При эхокардиографии: при СТ наиболее часто выявляются открытый артериальный проток, открытое овальное окно, дефект межжелудочковой перегородки, тетрада Фалло и признаки гипертрофической кардиомиопатии^[1].

Лабораторная диагностика

Биохимический анализ крови: возможна транзиторная гипогликемия^[1]

Молекулярно-генетический анализ: выявляется мутация в гене CACNA1C методом секвенирования^[3].

Пренатальная диагностика

СТ может быть заподозрен ещё во внутриутробном периоде на основании выявления аномальной частоты сердечных сокращений у плода (фетальной брадикардии)^[4].

Дифференциальная диагностика СТ проводится со следующими состояниями^[4]:

• синдром Андерсена — Тавила;
• синдром Джервелла — Ланге — Нильсена;
• синдром Барде — Бидля;
• синдром Смита — Лемли — Опица;
• приобретённое удлинение QT интервала;
• гипокалиемия;
• приём препаратов, блокирующих калиевые каналы.

К возможным осложнениями СТ относятся^[1]:

• желудочковая тахикардия с трансформацией в фибрилляцию желудочков;
• тяжёлые инфекционные осложнения;
• декомпенсированная гипогликемия с жизнеугрожающими последствиями;
• внезапная сердечная смерть;
• прогрессирующая сердечная недостаточность;
• судорожный синдром;
• остановка дыхания.

Основу лекарственной терапии составляют бета-блокаторы, которые блокируют действие адреналина и предотвращают резкое увеличение частоты сердечных сокращений. Хотя эти препараты успешно применяются при других формах наследственного синдрома удлинённого QT, данные международных регистров свидетельствуют о низкой эффективности данной терапии^[4].

Наиболее эффективным методом лечения является имплантация кардиовертера-дефибриллятора, который распознаёт жизнеугрожающие аритмии и восстанавливает нормальный сердечный ритм. Для коррекции выраженной брадикардии, связанной с атриовентрикулярными блокадами, у младенцев нередко применяют кардиостимуляторы^[4].

Наряду с кардиологическим лечением, важное значение имеет терапия внесердечных проявлений болезни:

• частые респираторные инфекции требуют назначения антибиотиков, не вызывающих удлинение QT-интервала.
• хирургическая коррекция синдактилии возможна, но должна проводиться под кардиологическим мониторингом, поскольку анестезия может провоцировать опасные аритмии у этих пациентов^[4].

Левосторонняя симпатическая денервация сердца остаётся малоизученным методом лечения при СТ из-за ограниченного числа проведённых операций. Имеющиеся данные не позволяют сделать однозначных выводов об эффективности этой процедуры^[5].

Имеются данные о необходимости досрочного родоразрешения из-за потенциальных рисков, связанных с брадикардией. Однако соотношение пользы и рисков преждевременного родоразрешения остаётся невыясненным^[5].

Без своевременного и адекватного лечения сердечных нарушений СТ в большинстве случаев приводит к летальному исходу в младенческом или раннем детском возрасте. Основными причинами смерти становятся жизнеугрожающие аритмии, которые могут развиться на фоне инфекционных заболеваний, тяжёлых системных нарушений, эпизодов гипогликемии или как осложнение анестезии при медицинских вмешательствах^[3].

Динамическое наблюдение за больными включает регулярный контроль концентрации глюкозы крови и оценку сердечной деятельности. Следует избегать любых лекарственных средств, способных удлинять QT-интервал или снижать концентрацию сахара крови. Для улучшения качества жизни пациентов часто требуется мультидисциплинарный подход с участием различных специалистов, поскольку кишечные осложнения, эпизоды гипогликемии и задержка развития требуют особого внимания и индивидуальных программ реабилитации^[4].

Не разработана.