Синдром Циммермана — Лабанда

Это заболевание было впервые описано в 1928 году немецким анатомом и гистологом Карлом Циммерманом. Лабанд и соавторы в 1964 году описали две семьи, у которых наблюдался фиброматоз дёсен в сочетании с «истощением» концевых фаланг и отсутствием или дисплазией ногтевых пластин. Позднее, в 1971 году, описание болезни пересмотрел и дополнил Карл Якоб Виткоп^[3][4].

Для СЦЛ характерны три типа генетических мутаций^[5]:

• СЦЛ 1-го типа вызывается гетерозиготной мутацией в гене KCNH1, расположенном на хромосоме 1q32;
• СЦЛ 2-го типа обусловлен мутацией в гене ATP6V1B2 на хромосоме 8p21;
• СЦЛ 3-го типа ассоциирован с мутацией в гене KCNN3 на хромосоме 1q21.

СЦЛ является генетически гетерогенным заболеванием. Описаны гетерозиготные миссенс-мутации в генах KCNH1 и KCNN3 , а также более редкие миссенс-мутации в гене ATP6V1B2^[6].

Патогенез СЦЛ до конца не определён^[7].

Патогенез СЦЛ 1-го типа связан с мутациями в гене KCNH1, кодирующем потенциал-зависимый калиевый канал Eag1 (Kv10.1). Эти мутации вызывают структурные изменения в ключевых доменах канала: сенсоре напряжения S4, линкере S4—S5 и гидрофобных кластерах сегментов S5—S6. Особое значение имеет замена Gly469 в S6 сегменте, которая приводит к электростатическому отталкиванию положительно заряженных остатков аргинина в закрытом состоянии канала, стабилизации его открытого состояния с пониженной проводимостью и нарушению процесса тетрамеризации субъединиц. Дополнительно мутации в гидрофобных остатках Ile467, Leu352 и Val356 изменяют конформационные переходы между открытым и закрытым состояниями канала, что проявляется аномальной активацией или инактивацией, нарушением реполяризации мембраны и патологическим усилением функции. Эти молекулярные нарушения лежат в основе характерных неврологических и соматических проявлений синдрома^[8][9].

СЦЛ 2-го типа связан с мутацией в гене ATP6V1B2. Ген ATP6V1B2 кодирует одну из субъединиц вакуолярной протонной АТФазы — сложного ферментного комплекса, ответственного за регуляцию кислотности внутриклеточных органелл в эукариотических клетках. Нормальное функционирование АТФазы крайне важно для осуществления внутриклеточного транспорта белков, активации ферментных предшественников, поглощения веществ путём эндоцитоза и создания протонного градиента в синаптических пузырьках. На 2025 год механизмы развития СЦЛ-2 остаются не полностью изученными. Однако известно, что нарушения в работе V-типа протонной АТФазы, вызванные генетическими дефектами, приводят к нарушению кислотно-щелочного баланса в различных клеточных структурах. Это, в свою очередь, вызывает каскад патологических изменений, затрагивающих процессы клеточного роста и дифференцировки, что клинически проявляется разнообразными симптомами, характерными для СЦЛ^[10][11].

Ген KCNN3 отвечает за кодирование кальций-зависимого калиевого канала SK3, который относится к семейству малопроводящих SK-каналов. Данные каналы функционируют в составе белкового комплекса, включающего, помимо самих поровых субъединиц, постоянно связанный с ними кальмодулин (выполняющий роль кальциевого сенсора), а также ферменты протеинкиназу CK2 и протеинфосфатазу 2A. Важную роль в регуляции каналов играет процесс фосфорилирования кальмодулина протеинкиназой CK2, что изменяет их чувствительность к ионам кальция. Мутации в гене KCNN3, ассоциированные с развитием заболевания, приводят к усилению функции соответствующих ионных каналов. Это проявляется в виде аномально высокой чувствительности к кальцию, что вызывает ускоренную и более выраженную активацию мутантных каналов по сравнению с их нормальными аналогами^[12].

Всего в мире зарегистрировано около 50 случаев СЦЛ^[6].

СЦЛ характеризуется прогрессирующей диффузной гипертрофией дёсен, часто сопровождающейся множеством непрорезавшихся зубов и деформациями костей верхней челюсти. У пациентов наблюдается грубоватый внешний вид лица, включая мясистый мягкий нос, утолщённые губы, большую выступающую верхнюю губу, толстые и обвисшие уши, а также увеличенные лицевые кости и нижнюю челюсть. Дополнительными признаками являются отсутствие или недоразвитие концевых фаланг и ногтей на пальцах рук и ног, а также увеличенные размеры пальцев рук и ног^[6][7].

К более вариабельным симптомам относятся гиперподвижность суставов, гепатоспленомегалия, лёгкий гирсутизм , потеря слуха и косоглазие. Умственная отсталость встречается не у всех пациентов и обычно имеет лёгкую или умеренную степень выраженности. Разросшиеся десневые ткани могут затруднять речь, что в сочетании с другими проявлениями заболевания существенно влияет на качество жизни пациентов^[6].

Молекулярно-генетический анализ: выявление мутаций в генах KCNH1, ATP6V1B2 и KCNN3 методом секвенирования^[6].

Дифференциальная диагностика СЦЛ проводится со следующими состояниями^[6]:

• синдром лицевого дисморфизма-гипертрихоза-эпилепсии-умственной отсталости и задержки развития-гипертрофии дёсен;
• синдром Канту;
• синдром глухоты-ониходистрофии-остеодистрофии-умственной отсталости-судорог;
• синдром DDOD;
• синдром Амбраса;
• синдром Барбера — Сэя;
• изолированный фиброматоз дёсен.

На 2025 год не существует известного способа излечения СЦЛ. Проводится симптоматическая и патогенетическая терапия: физиотерапия, эрготерапия и занятия с логопедом. При наличии эпилепсии применяются противосудорожные препараты. Детям, не способным самостоятельно питаться, может потребоваться нутритивная поддержка^[13].

Прогноз зависит от фенотипических проявлений. Синдром не представляет угрозы для жизни^[6].

Не разработано.

Не разработана.