Синдром Донохью

В 1948 году Донохью впервые описал состояние, которое назвал дисэндокринизмом, у белой девочки-младенца, рождённой от близкородственного брака. Ребёнок появился на свет с задержкой внутриутробного развития, весом всего 1,75 кг, и к 28-му дню жизни у неё наблюдалась дальнейшая потеря веса. Также отмечались значительное вздутие живота и множественные подкожные абсцессы на волосистой части головы, спине и лбу. Состояние быстро ухудшалось, и ребёнок умер в возрасте 8 недель. В 1954 году Донохью и Учида обнаружили те же клинические особенности и фенотип у второго ребёнка в этой семье. Для описания синдрома был предложен термин «лепречаунизм», поскольку внешний вид пациентов напоминал карикатурных персонажей — лепреконов. Однако, чтобы избежать стигматизирующего названия, в настоящее время это состояние чаще называют синдромом Донохью^[2].

Классификация мутаций гена INSR по типу нарушения функции рецептора^[1]:

1. мутации, вызывающие уменьшение биосинтеза инсулина;
2. мутации, нарушающие внутриклеточный транспорт и посттрансляционный процессинг рецептора;
3. мутации, приводящие к дефектам связывания инсулина с рецептором;
4. мутации, сопровождающиеся снижением тирозинкиназной активности рецептора;
5. мутации, ускоряющие деградацию инсулинового рецептора.

СД связан с мутацией в гене INSR. INSR - это ген, отвечающий за производство инсулинового рецептора. Этот рецептор является частью большого класса белков, пронизывающих клеточную мембрану и обладающих тирозинкиназной активностью, то есть способностью передавать сигналы внутрь клетки путём фосфорилирования тирозиновых остатков. В гене INSR идентифицировано порядка 130 патогенных мутаций, ассоциированных с развитием СД. Преобладающим типом являются миссенс-мутации, тогда как нонсенс-мутации, нарушения сплайсинга, а также делеции и инсерции встречаются значительно реже. СД наследуется по аутосомно-рецессивному типу наследования^[2][3][4].

Патогенные варианты INSR нарушают синтез инсулиновых рецепторов, их транспорт к мембране, сродство к инсулину, тирозинкиназную активность или ускоряют деградацию рецептора. Это приводит к снижению внутриклеточной передачи инсулинового сигнала, что вызывает гипергликемию из-за нарушения регуляции поглощения и высвобождения глюкозы, а также синтеза углеводов, липидов и белков. Гипогликемия, наблюдаемая при этом синдроме связана с отсроченным действием инсулиноподобного фактора роста 1. Кроме того, инсулинорезистентность приводит к изменению экспрессии генов, контролирующих факторы роста и апоптоз, что усугубляет метаболические нарушения^[3].

СД крайне редкое заболевание с предполагаемой распространенностью 1 случай на 4 миллиона детей, хотя реальная распространённость может быть выше^[2].

Клиническая картина

Дети с СД демонстрируют выраженную задержку внутриутробного и постнатального роста. Внутриутробная задержка развития обычно становится очевидной начиная с 7-го месяца гестации. После рождения наблюдается тяжёлая гипотрофия с признаками истощения, несмотря на адекватное питание^[2].

У пациентов также отмечается спленомегалия и гепатомегалия. В печени обнаруживается избыточное накопление гликогена и железа, а также явления холестаза. Часто наблюдаются увеличенные почки с признаками нефрокальциноза и атрофия надпочечников. Характерны гипоплазия лимфоидной ткани и кистозные изменения гонад^[2].

Поражение сердца при СД обычно проявляется на 1-2 месяце жизни в виде выраженной гипертрофической кардиомиопатии. Развитие кардиомиопатии связывают с чрезмерной гиперинсулинемией^[2].

При исследовании костной системы выявляется значительное отставание костного возраста, а патологическое исследование обнаруживает аномалии метафизов и эпифизов^[2].

Лабораторная диагностика

Биохимический анализ крови: характерна резкая гиперинсулинемия с аномально повышенными концентрациями инсулина и С-пептида в крови, сопровождающаяся лабильным уровнем гликемии — типичны эпизоды гипогликемии при голодании и гипергликемии после еды^[3].

Молекулярно-генетический анализ: выявляется мутация гена INSR методом секвенирования^[3].

Инструментальная диагностика

По данным ультразвукового исследования определяется гипертрофическая кардиомиопатия, увеличенные почки, гепато- и спленомегалия, нефрокальциноз, увеличенные поликистозные яичники у девочек^[3].

Дифференциальная диагностика СД проводится со следующими состояниями^[3][4]:

• липоатрофический сахарный диабет;
• синдром Берардинелли — Сейпа;
• синдром Сильвера — Рассела;
• семейный гиперинсулинизм;
• резистентность к инсулиноподобному фактору роста 1.

К возможным осложнениям относятся^[3]:

• кетоацидоз;
• ретинопатию;
• нефропатию;
• нейропатию.

Единственным доступным методом лечения СД в настоящее время является терапия инсулиноподобным фактором роста-1. Основная цель лечения — предотвращение компенсаторной гиперинсулинемии, которая вызывает многие проявления синдрома, включая кардиомиопатию^[2].

Прогноз СД крайне неблагоприятный — большинство пациентов умирают в младенчестве от сепсиса^[2].

Не разработано.

Не разработана.