Альвеолярно-капиллярная дисплазия легких

В 1947 году МакМэхон впервые описал «врождённую альвеолярную дисплазию лёгких», характеризующуюся равномерным поражением обоих лёгких или отдельных долей и часто сочетающуюся с аномалиями других органов. В 1981 году Джэнни и коллеги представили ключевое наблюдение у доношенного новорождённого, у которого через 12 часов после рождения развился тяжёлый респираторный дистресс-синдром с клиникой персистирующего фетального кровообращения. Несмотря на лечение, у ребёнка возникли выраженная брадикардия и гипотензия, приведшие к летальному исходу. На аутопсии выявлено отсутствие нормального формирования альвеолярных капилляров, нарушение структуры аэрогематического барьера и аномальное расположение вен в бронховаскулярных пучках. Авторы обозначили это состояние как «врождённую альвеолярно-капиллярную дисплазию». С тех пор в мире зарегистрировано более 100 случаев АКД. Большинство из них носили спорадический характер, однако примерно в 10 % случаев наблюдался наследственный вариант заболевания^[2].

АКД входит в группу заболеваний под общим названием «диффузные нарушения развития лёгких»^[3].

В 80—90 % случаев заболевание развивается вследствие точечных мутаций в гене FOXF1 или делеций в локусе q24.1 16 хромосомы. Эти делеции могут затрагивать как сам ген FOXF1, так и регуляторные элементы (например, энхансеры), контролирующие его экспрессию. Примерно в 10—20 % случаев генетическая причина АКД остаётся невыясненной, что свидетельствует о возможном вовлечении других, пока неизученных молекулярных механизмов. В большинстве случаев АКД возникает спорадически, то есть генетические нарушения появляются de novo и не наследуются от родителей. Однако описаны редкие семейные случаи, указывающие на возможность аутосомно-доминантного или иного типа наследования^[4].

Ключевая роль транскрипционного фактора Foxf1 в развитии лёгких проявляется через его участие в эпителиально-мезенхимальных взаимодействиях, где он действует как важный элемент сигнального пути sonic hedgehog (SHH). Экспериментальные данные демонстрируют полное отсутствие экспрессии Foxf1 в лёгочной ткани у эмбрионов с дефицитом SHH, что подтверждает его зависимость от этого сигнального пути. Обратное явление наблюдается при введении экзогенного SHH — в этом случае происходит активация Foxf1 в культивируемых эксплантатах лёгочной ткани^[5].

Проведённые исследования продемонстрировали, что мутация S52F в гене FOXF1 вызывает развитие альвеолярно-капиллярной дисплазии у мышей. Было установлено, что данная мутация приводит к снижению STAT3-сигналинга и активации канонического пути WNT/β-катенина через WNT5A. На 2025 год это единственная известная мутация FOXF1, для которой доказана прямая причинно-следственная связь с фенотипическими проявлениями АКД^[6]

Также имеются иные гипотезы, предполагающие различные механизмы и факторы, участвующие в патогенезе АКД^[3]:

• согласно одной из теорий, в основе заболевания лежит нарушение внутриутробной васкуляризации лёгких, вызванное неизвестным повреждающим фактором. Это приводит к критическому уменьшению количества лёгочных капилляров, в результате чего кровоток перераспределяется через аномально расположенные вены. Такое изменение архитектоники сосудистого русла вызывает обструкцию и последующие облитерирующие изменения в системе лёгочных артерий;
• другая гипотеза предполагает, что ключевым звеном патогенеза является первичный дефект формирования лёгочного капиллярного русла в сочетании с уменьшением числа бронхиальных ветвлений. Генетическая природа таких нарушений может объяснять как лёгочные изменения, так и сопутствующие внелёгочные аномалии, а также семейные случаи заболевания;
• существует также мнение, что первичным звеном может быть гипертрофия мышечного слоя лёгочных артериол, развивающаяся вследствие вазоконстрикции и приводящая к вторичному нарушению формирования альвеолярных капилляров.

Точные данные о распространённости АКД отсутствуют, описано около 200 случаев во всем мире, однако фактическое число случаев превышает количество описанных в литературе. Заболевание встречается во всех регионах мира, с незначительным преобладанием у мальчиков^[1][2].

Заболевание развивается преимущественно у доношенных новорождённых без видимых пренатальных факторов риска. Характерно два варианта начала заболевания^[2]:

1. Классическое острое начало, для которого характерны: дебют симптомов в первые 24—48 часов жизни, выраженная дыхательная недостаточность с тахипноэ и цианозом, клиническая картина тяжёлой персистирующей лёгочной гипертензии новорождённых, кратковременный положительный ответ на терапию вазодилататорами, быстрое прогрессирование до рефрактерной лёгочной гипертензии.
2. Отсроченное начало, для которого характерны: минимальные симптомы при рождении, возможна транзиторная потребность в кислородной поддержке, постепенное нарастание дыхательной недостаточности.

Характерные сопутствующие аномалии (выявляются в 50—80 % случаев)^[2]:

• пороки развития желудочно-кишечного тракта (атрезия пищевода, трахеопищеводный свищ, атрезия ануса, отсутствие жёлчного пузыря, эктазия постпилорического отдела тонкой кишки, омфалоцеле, стеноз двенадцатиперстной кишки, дивертикул Меккеля, кавернозная гемангиома печени, заворот тонкой кишки, полное отсутствие или уменьшение количества ганглиозных клеток толстой кишки, избыточная длина толстой кишки, кольцевидная поджелудочная железа, аспления);
• пороки развития мочеполовой системы (двусторонняя обструкция лоханочно-мочеточникового сегмента с гидронефрозом, двусторонний гидронефроз с клапанами задней уретры, гипертрофия мочевого пузыря, гидроуретер, стеноз дистальных отделов мочеточников с гидронефрозом, двурогая матка, крипторхизм);
• врождённые пороки сердца (гипоплазия левых отделов сердца, стеноз выводного тракта левого желудочка, двустворчатый аортальный клапан, открытый артериальный проток, дефект межпредсердной перегородки, дефект атриовентрикулярной перегородки, четырёхстворчатый клапан лёгочной артерии, клапанный и подклапанный стеноз лёгочной артерии, аномалии митрального и трикуспидального клапанов);
• нарушения латерализации органов.

При рентгенографии органов грудной клетки могут выявляться диффузное снижение прозрачности лёгочных полей или незначительные изменения по типу «матового стекла». У пациентов с фульминантным течением заболевания нередко отмечается развитие пневмоторакса^[2].

Компьютерная томография органов грудной клетки: обнаруживаются характерные изменения лёгочной ткани, включающие двусторонние диффузные участки уплотнения по типу «матового стекла», грубые перибронхиальные и периваскулярные уплотнения, а также утолщение междолевых перегородок. Со стороны сосудистой системы отмечается обеднение лёгочного рисунка с мелкосетчатой деформацией сосудистой архитектоники. Структурные изменения проявляются множественными участками повышенной воздушности и наличием плевропульмональных спаек. Интерпретация полученных данных часто затруднена из-за сочетания этих патологических изменений с дыхательными артефактами, зонами гиповентиляции и воздушными ловушками, особенно у пациентов, находящихся на искусственной вентиляции лёгких во время исследования^[7].

Эхокардиография проводится для исключения кардиальных причин лёгочной гипертензии. Хотя при этом обычно выявляются высокое давление в правом желудочке и право-левое шунтирование через открытый артериальный проток или овальное окно, эти находки не являются специфичными для АКД^[2].

Окончательная диагностика АКД требует гистологического исследования биоптата лёгочной ткани. При микроскопическом исследовании выявляются следующие патогномоничные изменения: нарушение архитектоники лёгочной ткани проявляется незрелостью дольковой структуры с недостаточным развитием ацинусов. Наиболее характерным признаком служит значительное уменьшение количества лёгочных капилляров, которые к тому же расположены аномально далеко от альвеолярного эпителия. Альвеолярные перегородки заметно утолщены, а в мелких лёгочных артериях определяется выраженная гипертрофия мышечного слоя с патологическим мышечным разрастанием в дистальных артериолах. Особое диагностическое значение имеет аномальное расположение лёгочных вен, которые проходят в непосредственной близости от лёгочных артерий, часто разделяя с ними общую адвентициальную оболочку. Примерно в 30 % случаев отмечается сопутствующее расширение лимфатических сосудов (лимфангиэктазии)^[2].

Анализ кислотно-щелочного состояния: характерен метаболический ацидоз^[2].

Анализ газов крови: характерна тяжёлая гипоксемия^[2].

Молекулярно-генетический анализ: возможно выявление мутации в гене FOXF1 методом секвенирования^[4].

Дифференциальная диагностика АКД проводится со следующими состояниями^[2]:

• идиопатическая персистирующая лёгочная гипертензия новорождённых;
• пневмония;
• дефицит белка В сурфактанта;
• нарушения функции сурфактанта;
• болезнь гиалиновых мембран;
• лёгочная гипоплазия;
• врождённая диафрагмальная грыжа;
• ацинарная дисплазия;
• врождённая альвеолярная дисплазия;
• стеноз лёгочных вен;
• тотальный аномальный дренаж лёгочных вен;
• перинатальная асфиксия;
• врождённые нервно-мышечные заболевания.

Ведение пациентов с АКД включает комплексный подход, однако все существующие методы лечения имеют ограниченную эффективность^[2]:

• респираторная поддержка предполагает применение методов рекрутмента альвеол, таких как высокочастотная вентиляция и введение сурфактанта, однако требует крайней осторожности из-за высокого риска перерастяжения лёгких и развития пневмоторакса при агрессивной вентиляции;
• в терапии лёгочной гипертензии используются вазодилататоры (ингаляционный оксид азота, простациклин), которые могут давать кратковременное улучшение оксигенации, но не обеспечивают устойчивого эффекта, с неизбежным последующим ухудшением состояния;
• гемодинамическая поддержка включает применение кардиотонических препаратов при правожелудочковой недостаточности, но их эффект также ограничен и носит транзиторный характер из-за необратимой гипоксемии;
• экстракорпоральная мембранная оксигенация, хотя и применяется как крайняя мера, у большинства пациентов не даёт устойчивого эффекта, а её отсутствие результата имеет важную диагностическую ценность.

Единственным потенциально эффективным методом лечения остаётся трансплантация лёгких, что подчёркивает необходимость ранней диагностики путём биопсии лёгкого — имеются отдельные сообщения о пролонгированной выживаемости до 3 месяцев после постановки диагноза^[2].

АКД характеризуется крайне неблагоприятным прогнозом. В большинстве случаев заболевание приводит к летальному исходу в неонатальном периоде из-за тяжёлой гипоксемии и необратимой лёгочной гипертензии, резистентной к терапии. Однако существуют единичные сообщения о случаях с отсроченным началом симптомов — описаны пациенты с фульминантным течением в возрасте 5 недель, 7 недель, 12 недель и 7 месяцев^[2][7].

Не разработано.

Не разработана.