Синдром Нунан

Впервые признаки, характерные для СН, были отмечены у пациента в 1883 году доктором Кобылинским, а как наследственное заболевание его в 1912 году описал Октав Крузон. Специфические признаки тогда называли «гипертелоризм с фенотипом Тёрнера». Эпоним «синдром Нунан» был предложен в 1971 году на симпозиуме по кардиоваскулярной патологии после серии работ детского кардиолога Жаклин Нунан, в которых она описала фенотип детей с врождёнными пороками сердца, сочетавшимися с характерными чертами лица, деформациями грудной клетки и низким ростом^[3].

СН относится к RAS-патиям — классу наследственных заболеваний, имеющих в основе нарушения регуляции проведения внутриклеточного сигнала по Ras/MAPK-пути^[4].

СН является плейоморфным наследственным заболеванием с аутосомно-доминантным типом наследования. Заболевание также может возникать вследствие de novo мутаций. Отмечена связь с повышенным возрастом отца, что характерно и для других RAS-патий. К возможным генам, мутации в которых приводят к развитию данного синдрома, относятся: BRAF, KRAS, LZTR1, MAP2K1, MRAS, NRAS, PTPN11, RAF1, RASA2, RIT1, RRAS2, SOS1, SOS2^[1][5].

Гены, вовлечённые в развитие СН, являются частью сигнального пути Ras/MAPK или взаимодействуют с ним. Этот путь представляет собой широко распространённую и важную систему передачи сигналов. Факторы роста, цитокины, гормоны и другие внеклеточные лиганды стимулируют клеточную дифференцировку, пролиферацию, метаболизм и выживание. Адаптерные белки рекрутируются и формируют комплекс, который переводит неактивный RAS, связанный с гуанозиндифосфатом, в его активную форму, связанную с гуанозинтрифосфатом. Это приводит к последующей активации каскада RAF-MEK-ERK через последовательное фосфорилирование, кульминацией чего является вход активированного ERK в ядро и изменение транскрипции генов. Патогенные варианты, ассоциированные с СН, обычно усиливают поток сигналов через этот путь^[5].

СН встречается примерно у 1 из 1000—2500 человек. Данный синдром наблюдается во всех этнических группах с одинаковой частотой^[1].

СН характеризуется разнообразными фенотипическими проявлениями, которые меняются с возрастом^[1]:

• в пренатальном периоде может определяться многоводие (из-за аномалий почек), врождённые пороки сердца, лёгкое укорочение конечностей, лимфатические мальформации (ранее называемые кистозной гигромой) и макросомия плода;
• в постнатальном периоде многие пациенты не имеют явных клинических проявлений при рождении: хотя у некоторых может наблюдаться макросомия или макроцефалия, большинство детей рождаются с нормальными весом и ростом. Однако в детстве рост замедляется, и к периоду полового созревания до 60 % пациентов имеют низкорослость. Задержка роста — один из основных диагностических критериев и частая причина обращения к врачу: скорость роста обычно параллельна самой низкой процентильной кривой. У младенцев возможны трудности с кормлением, приводящие к задержке физического и моторного развития. Может присутствовать врождённая тугоухость или глухота. Кроме того, у детей с СН нередки когнитивные трудности (дефицит внимания и памяти, нарушения исполнительных функций, задержка речевого развития), не зависящие от состояния слуха;
• половое созревание у пациентов с СН наступает позже и затягивается, скачок роста при этом ограничен, поэтому окончательный взрослый рост достигается в конце второго даже третьего десятилетия жизни. У взрослых обычно отмечается интеллект на нижней границе нормы, часто со сниженной скоростью когнитивной обработки. У мальчиков встречается крипторхизм и повышен риск бесплодия (даже при его отсутствии), тогда как большинство девушек бесплодием не страдают. Наиболее частые врождённые пороки сердца — стеноз лёгочной артерии и гипертрофическая кардиомиопатия, которые сопровождаются характерной клинической картиной. Воронкообразная грудная клетка может проявиться при рождении или развиваться с возрастом и во время пубертата. Характерные черты лица формируются в раннем детстве и эволюционируют с возрастом: гипертелоризм, низко расположенные уши, голубая радужка, птоз, небольшая крыловидная складка на шее, высокий лоб, антимонголоидный разрез глаз и эпикантус. У взрослых черты лица часто приобретают признаки преждевременного старения, а удлинённая нижняя челюсть придаёт лицу треугольную форму. Лимфатическая дисплазия — частое состояние, приводящее к раннему генерализованному лимфоотеку конечностей и живота. У части пациентов отмечаются склонность к образованию синяков или кровотечения из-за коагулопатии, чаще всего вследствие дефицита факторов свёртывания.

Молекулярно-генетический анализ методом секвенирования позволяет выявить возможные мутации в генах^[1].

Коагулограмма: у пациентов с СН могут наблюдаться различные отклонения, включая изменения протромбинового времени и активированного частичного тромбопластинового времени. Специфическое тестирование позволяет выявить конкретный коагуляционный дефект, такой как болезнь фон Виллебранда, тромбоцитопения и дефицит различных факторов свёртывания (факторов V, VIII, XI, XII, протеина С)^[5].

При эхокардиографическом исследовании у пациентов с СН могут выявляться разнообразные врождённые пороки сердца: стеноз клапана лёгочной артерии, дефекты межпредсердной и межжелудочковой перегородки, открытый артериальный проток, а также пороки развития атриовентрикулярного канала, тетрада Фалло, коарктация аорты, аномалия Эбштейна, бикуспидальный аортальный клапан, структурные изменения митрального клапана, двойное отхождение сосудов от правого желудочка и дилатация коронарных артерий. Кроме того, в 20—30 % случаев выявляется гипертрофическая кардиомиопатия^[6].

Ультразвуковое исследование почек: наиболее часто встречается дилатация почечной лоханки; реже описываются дупликация собирательной системы, незначительные аномалии ротации, дистальный стеноз мочеточника, гипоплазия почки, односторонняя агенезия почки, односторонняя эктопия почки и двусторонние кисты с рубцеванием^[5].

Офтальмоскопия: возможно выявление кератоконуса и аномалии Аксенфельда^[5].

Аудиометрия: у некоторых пациентов отмечается сенсоневральная тугоухость, у других — вторичная кондуктивная тугоухость, а у части больных наблюдается смешанная форма тугоухости^[5].

Дифференциальная диагностика СН проводится со следующими заболеваниями^[1][5]:

• кардио-фацио-кожный синдром;
• синдром Костелло;
• нейрофиброматоз 1-го типа;
• синдром Мадзанти;
• синдром Легиуса;
• синдром Аарскога.

К возможным осложнениям СН относятся^[1]:

• задержка развития и когнитивные нарушения;
• пороки сердца;
• злокачественные новообразования.

Лечение направлено на улучшение симптомов и поддерживающую терапию. У мальчиков с крипторхизмом, если яички не опустились самостоятельно, к году жизни проводится орхипексия для снижения риска рака яичек во взрослом возрасте. При низкорослости рассматривается терапия рекомбинантным гормоном роста человека^[1].

Прогноз при СН определяется тяжестью фенотипа, при этом ключевым фактором смертности и заболеваемости служит выраженность сопутствующих пороков сердца. Большинство пациентов имеют благоприятный прогноз^[1].

Пациенты с СН нуждаются в постоянном наблюдении кардиолога, офтальмолога, оториноларинголога и эндокринолога. Объём и частота диспансерного наблюдения определяются индивидуально^[1].

Единственной мерой профилактики является генетическое тестирование, которое позволяет оценить риск передачи заболевания потомству, выявить бессимптомных носителей в семье и предложить пренатальную или преимплантационную генетическую диагностику^[5].