Бранхио-ото-ренальный синдром

Впервые детальное описание признаков БОР-синдрома было представлено в 1975 году американским генетиком Мельником, а позднее, в 1978 году, канадский генетик Фрейзер дополнил характеристику этого заболевания^[2].

БОР-синдром является генетически гетерогенным заболеванием, для которого известны три типа^[3]:

• тип 1 — связан с мутациями в гене EYA1 (в рамках этого типа выделяют бранхио-отический синдром — аллельный вариант БОР-синдрома, характеризующийся аналогичными клиническими проявлениями, но без поражения почек);
• тип 2 — связан с мутациями в гене SIX5;
• тип 3 — связан с мутациями в гене SIX1.

БОР-синдром передаётся по аутосомно-доминантному типу наследования^[3].

Наиболее распространённый тип 1, составляющий около 40 % случаев, обусловлен мутациями в гене EYA1. Этот ген кодирует многофункциональный белок семейства Eyes Absent, который входит в консервативную регуляторную сеть Pax-Six-Eya-Dach, играющую ключевую роль в эмбриональном развитии глаз, внутреннего уха, почек и жаберных дуг. C-концевой домен белка EYA1 проявляет тирозинфосфатазную активность и участвует в репарации ДНК, а N-концевой домен функционирует как коактиватор транскрипционных факторов семейства Six (SIX1-6), регулируя экспрессию генов-мишеней. У 2 % пациентов с БОР-синдромом обнаруживаются патогенные мутации в гене SIX5, а у 2,5 % — в гене SIX1. Экспрессия гена EYA1 наблюдается на ранних стадиях эмбриогенеза в пресомитной мезодерме, мезенхиме головы, отических пузырьках и развивающихся почках, что объясняет множественные аномалии развития при БОР-синдроме. Нарушение функций белка EYA1 приводит к комбинированному поражению слуховой системы, жаберных дуг и почек, формируя характерную клиническую картину заболевания^[3].

Распространённость БОР-синдрома составляет 1 случай на 40 000 детей и встречается с одинаковой частотой у обоих полов^[4].

Аномалии второй жаберной дуги включают свищевой ход жаберной щели, проявляющийся точечным отверстием кпереди от грудино-ключично-сосцевидной мышцы, а также кисту жаберной щели в виде пальпируемого образования под этой мышцей. Эти симптомы наблюдаются примерно у половины пациентов с БОР-синдромом^[5].

Нарушение слуха является наиболее частым симптомом БОР-синдрома, встречаясь более чем у 90 % пациентов. Наблюдаются различные типы тугоухости, наиболее распространённой из которых является смешанная форма. Среди других отологических аномалий наиболее часто встречаются преаурикулярные свищи, реже — жаберные свищи, деформации ушных раковин, стеноз наружного слухового прохода и преаурикулярные привески^[5].

Почечные аномалии, включающие гипоплазию почки, агенезию и гидронефроз вследствие пузырно-мочеточникового рефлюкса или обструкции лоханочно-мочеточникового сегмента, наблюдаются примерно у 67 % пациентов с БОР-синдромом, при этом почечная гипоплазия является наиболее частым проявлением. У части пациентов отмечаются разные типы аномалий в каждой почке^[5].

Сердечная патология редко встречается при БОР-синдроме, хотя описаны случаи пролапса митрального клапана и брадикардии во время анестезии^[5].

Задержка психомоторного развития не характерна для типичного БОР-синдрома^[5].

Аудиологические исследования пациентов с БОР-синдромом выявляют нарушения слуха в 90 % случаев. Характер слуховых расстройств у таких больных отличается значительным разнообразием — от минимальной степени тугоухости до полной глухоты. Наблюдаются как стабильные, так и прогрессирующие формы снижения слуха, которые могут дебютировать как в раннем детском возрасте, так и в подростковый период^[2].

При компьютерной томографии височных костей у пациентов с БОР-синдромом выявляются характерные изменения, включая так называемую «развёрнутую улитку», при которой средний и апикальный завитки смещены кпереди и медиально, отдаляясь от базального завитка, а также изменённый ход лицевого нерва, проходящего медиальнее улитки. Дополнительными частыми находками являются гипоплазия апикального завитка улитки, недоразвитие модиолуса, воронкообразное расширение внутреннего слухового прохода и патологически расширенная (зияющая) евстахиева труба^[6].

Для клинической диагностики БОР-синдрома применяются критерии, разделённые на большие и малые^[2]:

• к большим критериям относятся наиболее характерные проявления: тугоухость, преаурикулярные свищи, аномалия почек (гипоплазия или агенезия, поликистоз, нарушение ротации, дефекты чашечно-лоханочной системы), свищи шеи и стеноз наружного слухового прохода;
• малые критерии включают менее специфичные признаки: атрезию слёзного протока, расщелину неба, ретрогнатию, врождённую дисплазию тазобедренных суставов, парез лицевого нерва и кистозные изменения поджелудочной железы.

Диагноз считается подтверждённым при наличии^[2]:

• либо трёх больших критериев;
• либо двух больших и двух малых критериев;
• либо двух больших критериев у пациента плюс одного большого критерия у ближайшего родственника.

Дифференциальная диагностика БОР-синдрома проводится со следующими состояниями^[5]:

• синдром Таунса — Брокса;
• бранхио-окуло-фациальный синдром;
• ото-фацио-цервикальный синдром;
• синдром CHARGE;
• HDR-синдром (Hypoparathyroidism, Deafness, Renal dysplasia).

Этиологического лечения БОР-синдрома нет. Лечение носит симптоматический и патогенетический характер . Детям с нарушением слуха необходимо своевременное лечение отитов. Применение слуховых аппаратов может быть эффективным, а при структурных аномалиях уха рассматривается возможность хирургической коррекции^[7].

Жаберные аномалии (кисты, свищи) требуют хирургического удаления из-за высокого риска инфицирования; при наличии инфекции назначается антибактериальная терапия^[7].

При тяжёлой почечной недостаточности рассматривается вопрос о диализе или трансплантации почки^[7].

Большинство пациентов с БОР-синдромом при получении адекватного лечения могут вести нормальную активную жизнь. Прогноз для таких пациентов в первую очередь определяется степенью поражения почек. В тяжёлых случаях почечная недостаточность может прогрессировать до терминальной стадии, требующей заместительной терапии^[8].

Пациентам с БОР-синдромом показано диспансерное наблюдение^[9]:

• осмотр у оториноларинголога 1 раз в 6 месяцев для оценки состояния слуха и ежегодная аудиометрия для контроля стабильности тугоухости;
• ежегодный осмотр у нефролога и уролога показан в зависимости от степени нарушения функции почек и типа аномалий почек/мочевыводящих путей.