Синдром Грейга

Синдром Грейга впервые описан в 1928 году врачом Грейгом Д. М., который наблюдал его у матери и дочери с характерными пороками развития пальцев — полидактилией и синдактилией — наряду с выраженными черепно-лицевыми аномалиями. В 1970 году Маршалл Р. Е. совместно с Смитом Д. В. установили, что заболевание наследуется по аутосомно-доминантному типу. В 1972 году Хутник Д. и в 1996 году Марафай М. Дж. выявили связь клинических симптомов синдрома с нарушениями формирования мозолистого тела (агенезией/дисгенезией) и умственной отсталостью. В начале 1990-х годов Ворткамп А. установил, что мутации гена GLI3 являются причиной развития синдрома Грейга. Этот ген был картирован в 1990 году^[1].

Синдром Грейга вызывается мутациями в гене GLI3, расположенном на 7-й хромосоме. Ген GLI3 кодирует транскрипционный фактор, регулирующий экспрессию генов, ответственных за эмбриональное развитие. Большинство патогенных вариантов представляют собой точечные мутации (нонсенс, миссенс, сплайсинг), делеции, инсерции и хромосомные перестройки. В некоторых случаях заболевание связано с крупными делециями, затрагивающими GLI3 и соседние участки генома^[3][2]. Заболевание наследуется по аутосомно-доминантному типу. В большинстве случаев мутация унаследована от одного из родителей, однако описаны также спорадические случаи, вызванные de novo мутациями^[2][4].

Мутации в гене GLI3 приводят к галлонедостаточности: одной функциональной копии гена оказывается недостаточно для нормального функционирования. Белок GLI3 участвует в регуляции транскрипции и действует как транскрипционный фактор в сигнальном пути, регулируя экспрессию генов, важных для закладки и развития органов и тканей в эмбриогенезе. Нарушение экспрессии GLI3 приводит к дизрегуляции сигнального пути и, как следствие, — к аномалиями развития мозга, черепа и конечностей^[1][3][2].

У пациентов с крупными делециями, включающими GLI3 и соседние гены, часто наблюдаются когнитивные нарушения, судороги и гипоплазия мозолистого тела. Эти проявления могут быть обусловлены потерей нескольких смежных генов и не входят в классический фенотип синдрома^[2].

Синдром Грейга является редким заболеваниям. По данным различных источников, распространённость составляет от 1 до 9 случаев на 1 000 000 человек. Распространённость в Российской Федерации не установлена. Заболевание встречается у женщин и мужчин с одинаковой частотой. Синдром наследуется по аутосомно-доминантному типу, вероятность передачи мутации потомству составляет 50 %^[1][3].

Синдром Грейга характеризуется поражением костно-мышечной и нервной систем, также черепно-лицевыми аномалиями. Заболевание дебютирует во внутриутробном периоде. Основными проявлениями заболевания являются^[1][3][2]:

• полидактилия — наличие дополнительных пальцев на руках и/или ногах. Часто наблюдается постаксиальная полидактилия кистей (на стороне мизинца) и преаксиальная полидактилия стоп (на стороне большого пальца). Дополнительные пальцы могут быть как полностью сформированными и функционирующими, так и рудиментарными. Также может наблюдаться аномально широкий большой палец.
• Синдактилия — сращение пальцев, преимущественно кожное. Чаще всего поражаются II—IV пальцы кистей или стоп. Синдактилия может быть полной или частичной, в отдельных случаях сопровождается костным сращением.
• Макроцефалия — увеличение размеров головы. Может сочетаться с выступающими лобными буграми, высоким сводом черепа, долихоцефалией (удлинённой формой головы), скафоцефалией (преждевременное заращение сагиттального шва), тригоноцефалией и плагиоцефалией.
• Гипертелоризм (телекантус) — увеличенное расстояние между глазными щелями. Часто сочетается с широкой переносицей, антимонголоидным разрезом глазных щелей и широкими ноздрями.

У ряда пациентов может наблюдаться^[1][3][4]:

• гидроцефалия или вентрикуломегалия;
• агенезия или дисгенезия мозолистого тела;
• варусная деформация стоп;
• судороги;
• умственная отсталость и задержка психомоторного развития — встречаются преимущественно у пациентов с крупными делециями гена GLI3 или при поражении смежных генов, а также при тяжёлых формах гидроцефалии;
• камптодактилия (врождённое согнутое положение пальцев), врождённый вывих бёдра, паховая, пупочная или диафрагмальная грыжа;
• в редких случаях — недостаточный вес при нормальном росте, шумное дыхание, повторяющиеся инфекции верхних дыхательных путей, иногда с летальным исходом^[5].

Степень выраженности признаков варьирует: от минимальных и едва заметных аномалий до тяжёлых мультисистемных нарушений^[4].

Включает^[3][2]:

• акрокаллозальный синдром;
• орофациодигитальный синдром;
• синдром Пфайффера;
• cиндром Карпентера;
• синдром Горлина;
• преаксиальная полидактилия четвёртого типа;
• синдром гипертелоризма Тиби.

Лечение синдрома Грейга носит симптоматический характер. Применяется хирургическая коррекция врождённых пороков развития пальцев — удаление дополнительных пальцев и рассечение сращённых пальцев для восстановления функции и улучшения внешнего вида конечностей. Обычно первоочередной операцией является удаление дополнительных фаланг больших пальцев рук^[1][3].

Пациенты с когнитивными нарушениями требуют комплексной нейрореабилитации, включающей лечебную физкультуру, массаж и психологическую поддержку^[1].

Реконструктивная черепно-лицевая хирургия применяется редко, так как характерные черепно-лицевые особенности обычно не требуют коррекции^[3].

Прогноз в большинстве случаев благоприятный. У пациентов с типичной формой заболевания когнитивные функции, как правило, сохранены. Хирургическая коррекция полидактилии и синдактилии позволяет достичь хороших функциональных и эстетических результатов. Пациенты с крупными делециями, затрагивающими весь ген GLI3 или соседние гены, имеют более неблагоприятный прогноз. У таких пациентов часто наблюдаются когнитивные нарушения и неврологические осложнения^[2].

Специфическая профилактика синдрома Грейга не разработана. В семьях, где ранее был установлен диагноз у одного из членов, возможно проведение пренатальной диагностики. Если у одного из родителей или детей ранее была установлена патогенная мутация GLI3, возможна пренатальная диагностика на основании биопсии ворсин хориона или амниоцентеза с последующим молекулярно-генетическим исследованием. При ультразвуковом исследовании во время беременности в I триместре может быть выявлена полидактилия; во II триместре — полидактилия или полисиндактилия в сочетании с макроцефалией, плагицефалией и характерными черепно-лицевыми особенностями (например, гипертелоризм или широкая переносица)^[1][2].