Врожденная гипоплазия надпочечников, сцепленная с Х-хромосомой

Первые случаи врождённой гипоплазии коры надпочечников (ВГКН) были зафиксированы ещё в 1948 году. Позднее, в 1970 году, учёные, изучая семейные случаи этого заболевания, пришли к выводу, что оно передаётся по X-сцепленному типу наследования. Этот механизм был подтверждён, в частности, при наблюдении за тремя братьями с данной патологией, рождёнными от одной матери и разных отцов. В 1985 году исследователи предположили, что ген, ответственный за развитие X-сцепленной гипоплазии надпочечников, расположен в области Xp21-p11.2. Тогда же были описаны случаи, когда надпочечниковая недостаточность сочеталась с нарушениями полового созревания. Чаще всего это проявлялось задержкой полового развития, хотя встречались и противоположные варианты — например, гипоплазия надпочечников на фоне преждевременного полового созревания. Окончательное подтверждение генетической природы заболевания было получено в 1994 году, когда выяснилось, что причиной синдрома являются мутации в гене NR0B1^[2].

Х-сцепленная ВГКН развивается вследствие мутаций в гене NR0B1, который кодирует белок DAX-1. Этот рецептор играет ключевую роль в формировании гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы и регуляции полового развития^[2].

Мутация в гене NR0B1 приводит к двум основным патологическим процессам.

• Во-первых, возникает надпочечниковая недостаточность, поскольку DAX-1 критически важен для эмбрионального развития коры надпочечников. Различные типы мутаций гена NR0B1 вызывают потерю функциональной активности белка, что нарушает нормальное формирование надпочечников. Особое значение имеют дефекты С-концевой области DAX-1, отвечающей за лиганд-связывающую активность.
• Во-вторых, развивается гипогонадотропный гипогонадизм, так как DAX-1 подавляет активность других ядерных рецепторов, образуя с ними гетеродимеры. При мутациях нарушается регуляция половых гормонов, что в большинстве случаев приводит к задержке полового созревания, хотя в редких ситуациях (например, при мутации в 1-м экзоне) может наблюдаться обратный эффект — преждевременное половое развитие^[2][3].

К дополнительным генетическим механизмам относится дупликация локуса Xp21, включающего ген NR0B1, которая может вызывать инверсию пола у лиц с кариотипом 46XY, приводя к формированию женского фенотипа или недоразвитию наружных половых органов^[2][3].

Точные данные о распространённости Х-сцепленной ВГКН отсутствуют. Согласно одному из исследований, учитывающему все формы заболевания на основании аутопсийного материала, частота встречаемости гипоплазии надпочечников составляет примерно 1 случай на 12 500 новорождённых. Однако многие специалисты считают эту оценку завышенной, особенно в отношении X-сцепленного варианта ВГКН. По мнению ряда исследователей, X-сцепленная форма ВГКН встречается значительно реже, чем врождённая дисфункция коры надпочечников, вызванная дефицитом 21-гидроксилазы. Имеющиеся оценки варьируют в широких пределах — от 1 случая на 70 000 до 1 на 600 000 мальчиков^[1].

Клиническая картина

У новорождённых и детей раннего возраста ВГКН проявляется тяжёлыми симптомами: рвотой, нарушениями кормления, выраженным обезвоживанием, критической гипогликемией, сольтеряющими кризами и развитием шокового состояния. В наиболее тяжёлых случаях возможен летальный исход в первые сутки после рождения^[2].

В пубертатном периоде заболевание вызывает нарушения полового развития. Наиболее характерным проявлением служит задержка полового созревания с возможным отсутствием формирования как первичных, так и вторичных половых признаков. Однако в клинической практике встречаются и противоположные случаи — преждевременное половое развитие, связанное с мутациями гена NR0B1. Патогенетические механизмы такого разнонаправленного влияния генетических дефектов на пубертатный период остаются не до конца изученными^[2].

Помимо нарушения полового развития для ВГКН характерен ряд симптомов, которые разделяются на симптомы дефицита глюкокортикоидов и минералокортикоидов. Недостаток кортизола проявляется общей слабостью, повышенной утомляемостью, снижением аппетита с последующей потерей массы тела, эпизодами потери сознания и гипогликемическими судорогами, которые чаще возникают после ночного голодания. Дефицит альдостерона характеризуется тошнотой, выраженной жаждой солёной пищи, повторной неукротимой рвотой, приводящей к тяжёлому обезвоживанию — так называемым «сольтеряющим кризам». Все симптомы имеют тенденцию к резкому усилению при интеркуррентных заболеваниях, лихорадке или стрессовых ситуациях^[4].

Патогномоничными признаками первичной надпочечниковой недостаточности служат: характерная гиперпигментация кожи и слизистых оболочек, а также выраженное влечение к солёной пище. Гиперпигментация первоначально заметна на открытых участках тела (лицо, кисти), но наиболее интенсивно проявляется в естественных складках кожи (подмышечные впадины, паховая область), местах трения (локти, колени), а также на сосках, вокруг пупка, анального отверстия и послеоперационных рубцов. Возможна пигментация слизистой ротовой полости^[4].

Лабораторная диагностика

• общий анализ крови: возможны анемия, эозинофилия;
• биохимический анализ крови: гипонатриемия, гиперкалиемия, гипогликемия;
• молекулярно-генетический анализ: наличие мутации NR0B1)^[3][4].

Дифференциальная диагностика^[5]:

• врождённая гиперплазия надпочечников;
• врождённая липоидная гиперплазия надпочечников;
• семейный дефицит глюкокортикоидов;
• синдром Пена-Шокейра 1 типа;
• голопрозэнцефалия;
• синдром Меккеля;
• синдром SeRKAL;
• синдром IMAGe;
• синдром MIRAGE;
• синдром Оллгрова.

Пациентам с ВГКН следует избегать интенсивных физических нагрузок и стрессовых ситуаций, которые могут спровоцировать ухудшение состояния. Лечебную тактику у детей с этим заболеванием разрабатывает врач-эндокринолог, учитывая индивидуальные особенности каждого случая^[2].

Для мальчиков с данной патологией эффективным методом терапии является применение хорионического гонадотропина человека. Этот препарат способствует нормализации уровня тестостерона, стимулирует процесс опускания яичек в мошонку, а также активизирует рост половых органов. В некоторых случаях хорошие результаты показывает пульс-терапия низкими дозами гонадолиберина, при этом эффективность лечения значительно выше при его начале в более раннем возрасте^[2].

Девочкам с врождённой гипоплазией надпочечников показана циклическая терапия эстроген-гестагенными препаратами. Наиболее предпочтительной для длительного применения считается комбинация 17-бета-эстрадиола с дидрогестероном, обеспечивающая физиологическое развитие вторичных половых признаков^[2].

Своевременно начатая и правильно подобранная гормональная терапия позволяет достичь нормального полового развития, значительно улучшить качество жизни пациентов и предотвратить развитие жизнеугрожающих состояний. Важно подчеркнуть, что успех лечения во многом зависит от возраста начала терапии — чем раньше начато лечение, тем лучше его результаты^[2].

Х-сцепленная ВГКН с развитием надпочечниковой недостаточности представляет собой жизнеугрожающее состояние. Даже при оптимальном лечении у пациентов отмечается снижение продолжительности жизни и высокая частота осложнений. Согласно статистическим данным, около 35 % пациентов с надпочечниковой недостаточностью погибают от сердечно-сосудистых заболеваний, а 15 % — от инфекционных осложнений^[3].

При каждом визите необходимо проводить оценку роста, ежегодно обследоваться у эндокринолога для контроля надпочечниковой функции и выявления гиперкальциурии или нефрокальциноза, при необходимости консультироваться с ортопедом по поводу возможных костных осложнений, а также регулярно оценивать мышечный тонус^[5].