Синдром лёгкой нечувствительности к андрогенам
Синдром лёгкой нечувствительности к андрогенам (СЛНкА) — состояние, которое приводит к лёгкому ухудшению способности клеток реагировать на андрогены[1][2][3]. Степень нарушения достаточна для нарушения сперматогенеза и / или развития вторичных половых признаков в период полового созревания у мужчин, но не влияет на дифференцировку или развитие гениталий. Нечувствительность к андрогенам существенно не влияет на развитие женских половых органов и половое развитие[3][4] как таковой; СЛНкА диагностируется только у мужчин[1]. Клинический фенотип, связанный с СЛНкА, представляет собой нормальную мужскую особь с лёгким дефектом сперматогенеза и / или уменьшенным количеством волос на теле[1][5][6][7][8][9].
СЛНкА является одной из трёх категорий синдрома нечувствительности к андрогенам (СНкА), поскольку СНкА дифференцируется в зависимости от степени маскулинизации половых органов: синдром полной нечувствительности к андрогенам (когда наружные гениталии имеют женский фенотип); синдром лёгкой нечувствительности к андрогенам (когда наружные гениталии имеют мужской фенотип) и синдром частичной нечувствительности к андрогенам (когда наружные гениталии частично, но не полностью, маскулинизированы)[1][2][5][6][7][10][11][12][13]. Синдром нечувствительности к андрогенам это наиболее частая причина гениталий неопределённого типа у людей с кариотипом 46.XY[14].
Симптомы
Люди с СЛНкА (уровень 1 по шкале Куигли) рождаются фенотипически мужчинами с полностью маскулинизированными гениталиями; эта категория андрогенной нечувствительности диагностируется, когда степень нечувствительности к андрогенам у индивидуума с кариотипом 46, XY достаточно велика, чтобы нарушать вирилизацию или сперматогенез, но не настолько велика, чтобы нарушать нормальное мужское развитие гениталий[1][5][6][9]. СЛНкА является самой лёгкой и наименее известной формой синдрома нечувствительности к андрогенам[5][14].
Существование варианта нечувствительности к андрогенам, который влиял исключительно на сперматогенез, был поначалу теоретическим[15]. Случаи фенотипически нормальных мужчин с изолированным сперматогенным дефектом, вызванным мутацией АР, были впервые обнаружены в результате оценки мужского бесплодия[1][13][16][17]. До этого ранние доказательства в поддержку существования СЛНкА ограничивались случаями, связанными с лёгким дефектом вирилизации[15][18], хотя в некоторых из этих ранних случаев учитывались некоторые степени нарушения маскулинизации гениталий, такие как гипоспадия или микропенис[19][20][21]. По оценкам, 2-3% бесплодных мужчин имеют мутации гена АР[6].
Примерами фенотипов при СЛНкА являются изолированное бесплодие (олигоспермия или азооспермия)[5][7], лёгкая гинекомастия в молодом возрасте, снижение количества волос на теле, высокий голос[1][22]. У людей с СЛНкА внешние мужские гениталии (пенис, мошонка и уретра) в норме[1][5][6][9]. Внутренние половые органы , включая вольфианские структуры (эпидидимиды, семявыносящие протоки и семенные пузырьки) и предстательную железу, также в норме[6]; мужское бесплодие связано с уменьшенный объем битестикула, варикоцеле, ретракционными яичками, низким объемов эякулята, инфекциями мужских добавочных желез (MAGI) и орхитом паротита[6]. Частота возникновения этих признаков у бесплодных мужчин с СЛНкА сходна с таковой у бесплодных мужчин без СЛНкА[6]. СЛНкА не ассоциируется с присутствием в организме производных мюллеровых протоков.
Спинальная и бульбарная мышечная атрофия
Спинальная и бульбарная мышечная атрофия (СиБМА), также известная как болезнь Кеннеди, представляет собой тяжёлый нейродегенеративный синдром, который связан с определённой мутацией полиглутаминового тракта рецептора андрогена, называемой расширением тринуклеотидного повтора[23][24]. СиБМА случается, когда длина полиглутаминового тракта превышает 40 повторений[25].
Хотя технически это вариант СЛНкА, СиБМА не типично для нечувствительности к андрогенам; симптомы не проявляются до зрелого возраста и включают нервно-мышечные дефекты, а также признаки бездействия андрогенов[23]. Нервно-мышечные симптомы включают прогрессирующую слабость проксимальных мышц, атрофию и фасцикуляцию. Симптомы андрогенной нечувствительности, с которыми сталкиваются мужчины с СиБМА, также прогрессируют[23] и включают атрофию яичек, тяжёлую олигоспермию или азооспермию, гинекомастию и феминизированные изменения кожи[26], несмотря на повышенный уровень андрогенов[1]. Начало заболевания, которое обычно сначала поражает проксимальную мускулатуру, встречается в третьем-пятом десятилетиях жизни, и ему часто предшествуют мышечные спазмы при нагрузке, тремор рук и повышенная мышечная креатинкиназа[27]. СиБМА часто ошибочно диагностируют как боковой амиотрофический склероз (БАС)[24].
Считается, что симптомы СиБМА вызваны двумя одновременными путями, включающими токсическое неправильное сворачивание белков и потерю функциональности АР[1]. Полиглутаминовый тракт в поражённых родословных имеет тенденцию увеличиваться в длине в течение нескольких поколений, явление, известное как «предвидение»[28], приводящее к увеличению тяжести заболевания, а также к уменьшению возраста начала заболевания для каждого последующего поколения. семья, пострадавшая от СиБМА[23].
Длины тринуклеотидных спутников и транскрипционная активность АР
Диагностика
СЛНкА диагностируется только у нормальных фенотипически нормальных мужчин и обычно не исследуется, за исключением случаев мужского бесплодия[16]. У СЛНкА умеренная картина, которая часто остаётся незамеченной и не подвергается лечению[32]; даже при наличии семенологических, клинических и лабораторных данных бывает трудно отличить мужчин с СЛНкА и без него, и поэтому диагноз СЛНкА обычно не делается без подтверждения мутация гена АР[5]. Индекс чувствительности к андрогенам (ИЧкА), определяемый как продукт лютеинизирующего гормона (ЛГ) и тестостерона (Т), часто повышается у людей со всеми формами СНкА, включая СЛНкА, хотя у многих людей с СЛНкА ИЧкА находится в нормальном диапазоне[5]. Уровень тестостерона может быть повышен, несмотря на нормальный уровень ЛГ[16][18][22]. Преобразование тестостерона (Т) в дигидротестостерон (ДГТ) может быть нарушено, хотя и в меньшей степени, чем при дефиците 5α-редуктазы[3]. Высокий ИЧкА у фенотипически нормального мужчины[33], особенно в сочетании с азооспермией или олигоспермией[5][7], уменьшенным количеством волос на теле[24], и / или нарушениями преобразования Т в ДГТ[3], может быть показателем СЛНкА, и может потребовать генетического тестирования.
Лечение
СЛНкА часто остаётся незамеченным[32]. Лечение СЛНкА в настоящее время ограничивается симптоматически; методы для исправления неправильного белка рецептора андрогена, который является результатом мутации гена АР, в настоящее время недоступны. Лечение включает хирургическую коррекцию лёгкой гинекомастии и гипоспадии и добавление тестостерона[1][32][34]. Было показано, что супрафизиологические дозы тестостерона корректируют сниженные вторичных половых признаков у мужчин с СЛНкА[32], помогают решить проблему бесплодия[34][35]. Как и в случае с СЧНкА, мужчины с СЛНкА будут испытывать побочные эффекты от андрогенной терапии (такие как подавление гипоталамо-гипофизарно-гонадной оси) при более высокой дозировке, чем у незатронутых мужчин. Тщательный мониторинг необходим для обеспечения безопасности и эффективности лечения[32][36][37]. Регулярные обследования груди[34] и простаты[36] могут быть необходимы из-за сопутствующей ассоциации с раком молочной железы и простаты.
Примечания
Дополнительно по теме
Генетические нарушения, связанные с дефицитом факторов транскрипции или корегуляторов | |||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| (1) Основные домены |
| ||||||||
| (2)ДНК-связывающие домены цинкового пальца |
| ||||||||
| (3) Домены спираль-поворот-спираль |
| ||||||||
| (4) Факторы β-каркаса с контактами малых бороздок |
| ||||||||
| (0) Другие факторы транскрипции |
| ||||||||
| Разгруппировано | |||||||||
| Корегуляторы транскрипции |
| ||||||||
