Псевдогипоальдостеронизм

ПГА был впервые описан Чиком и Перри в 1958 году как нарушение реакции почечных канальцев на минералокортикоиды у младенцев. С момента первого описания первичного ПГА была предложена его дальнейшая классификация. В 1964 году Павер и Полин впервые сообщили о ПГА 2 типа, а Гордон в 1970 году охарактеризовал его как новую клиническую единицу — синдром Гордона^[2][3].

Выделяют следующие формы ПГА^[2]:

• первичный ПГА 1 типа:
  • почечная форма: наследуется по аутосомно-доминантному типу с вариабельной экспрессивностью. Вызван мутацией в гене минералокортикоидного рецептора (NR3C2).
  • системная форма: наследуется по аутосомно-рецессивному типу. Вызван мутациями в генах, кодирующих субъединицы эпителиального натриевого канала (ENaC): SCNN1A (альфа), SCNN1B (бета) или SCNN1G (гамма).
• первичный ПГА 2 типа:
  • ПГА-IIA: локус картирован на хромосоме 1q31-q42;
  • ПГА-IIB: мутации в гене WNK4 (хромосома 17q21);
  • ПГА-IIC: мутации в гене WNK1 (хромосома 12p13);
  • ПГА-IID: мутации в гене KLHL3 (хромосома 5q31);
  • ПГА-IIE: мутации в гене CUL3 (хромосома 2q36).
• вторичный ПГА: развивается на фоне поражения почек и ограничен почечной тканью;
• лекарственно-индуцированный ПГА: развивается на фоне приёма лекарственных препаратов.

Этиология ПГА разнообразна и зависит от формы заболевания^[2][3]:

• первичный ПГА типа 1 существует в двух формах: почечная наследуется аутосомно-доминантно и вызвана мутациями в гене рецептора к минералокортикоидам (NR3C2) вследствие гаплонедостаточности или доминант-негативного эффекта, тогда как системная форма наследуется аутосомно-рецессивно и обусловлена мутациями в генах субъединиц эпителиального натриевого канала (SCNN1A, SCNN1B, SCNN1G);
• первичный ПГА типа 2 представляет собой генетически гетерогенную группу, вызываемую мутациями в генах WNK4, WNK1, KLHL3, CUL3, а локус ПГА 2A типа картирован на хромосоме 1q31-q42;
• вторичный ПГА развивается вследствие повреждения почечных канальцев при обструктивной уропатии, инфекциях мочевыводящих путей, тубулоинтерстициальном нефрите, серповидно-клеточной нефропатии, системной красной волчанке, амилоидозе, тромбозе почечных вен, некрозе мозгового вещества почек у новорождённых, множественной миеломе или после трансплантации почки;
• лекарственно-индуцированный ПГА вызывают нестероидные противовоспалительные препараты, бета-адреноблокаторы (нарушают секрецию калия и активность ренин-ангиотензиновой системы), гепарин (подавляет синтез альдостерона), ингибиторы АПФ (блокируют образование ангиотензина II), калийсберегающие диуретики (спиронолактон блокирует рецепторы альдостерона, амилорид и триамтерен блокируют натриевые каналы), а также триметоприм и циклоспорин А (угнетает активность Na+/K±АТФазы).

Патогенез ПГА зависит от конкретного типа заболевания^[2]:

• патогенез почечной формы ПГА типа 1 вероятно связан с нарушением созревания, затрагивающим количество или функцию рецепторов к альдостерону;
• при системной форме ПГА типа 1 в патологический процесс вовлекаются и другие органы, включая потовые железы, слюнные железы и толстую кишку. Основное нарушение здесь представляет собой мутацию с потерей функции в альфа- или бета-субъединицах эпителиального натриевого канала, что приводит к дефекту транспорта натрия во многих органах, где экспрессируется этот канал. Данный канал состоит из трёх гомологичных субъединиц и располагается в апикальной мембране эпителиальных клеток, выстилающих дыхательные пути, толстую кишку и дистальные отделы нефрона, играя ключевую роль в поддержании трансэпителиального натриевого и водного баланса. Состояние гиперренинизма и гиперальдостеронизма у этих детей является следствием устойчивого снижения объёма внеклеточной жидкости, а не результатом периферической резистентности к минералокортикоидам;
• первичное нарушение при ПГА типа 2 заключается в специфическом дефекте механизма секреции калия в почках, который ограничивает калийуретический ответ на минералокортикоиды, но не влияет на их способность стимулировать реабсорбцию натрия и хлора. При некоторых подтипах дефект связан с отсутствием функции киназ WNK1 или WNK4 в дистальном отделе нефрона. Эти киназы в норме регулируют тиазид-чувствительный котранспортер натрия и хлора. Мутации с потерей функции нарушают эту регуляцию, что приводит к неконтролируемой активности котранспортера и является причиной развития заболевания. Более ранние исследования также указывали на роль усиленной реабсорбции хлора в дистальном нефроне как первичного нарушения, что дало основание для названия «синдром хлоридного шунта». Повышенная реабсорбция хлора ограничивает электрический потенциал, необходимый для секреции калия и ионов водорода, что ведёт к гиперкалиемии и ацидозу. Усиленная реабсорбция натрия хлорида, в свою очередь, вызывает гиперхлоремию с последующим увеличением объёма циркулирующей крови и развитием гипертензии. Расширение объёма подавляет секрецию ренина и альдостерона, приводя к вторичному гипоальдостеронизму;
• патогенез вторичного ПГА связан с повреждением структуры и функции почечных канальцев вследствие различных заболеваний. При обструктивной уропатии, инфекциях мочевыводящих путей, тубулоинтерстициальном нефрите или серповидно-клеточной нефропатии происходит разрушение или дисфункция эпителиальных клеток канальцев, что нарушает целостность и работу эпителиальных натриевых каналов и рецепторов к альдостерону. Даже при сохранной чувствительности самих рецепторов повреждённый канальцевый эпителий утрачивает способность адекватно реагировать на минералокортикоидный сигнал и реабсорбировать натрий, что клинически имитирует резистентность к альдостерону. Аналогичный механизм лежит в основе нарушений при системных заболеваниях, таких как амилоидоз или системная красная волчанка, где отложение патологических белков или иммунное воспаление также повреждают тубулоинтерстиций. У детей с вторичным ПГА на фоне врождённых аномалий мочевыводящих путей ключевым фактором является сочетание анатомического дефекта и часто присоединяющейся инфекции, которые вместе вызывают выраженное канальцевое повреждение;
• лекарственно-индуцированный ПГА развивается вследствие фармакологического вмешательства в различные звенья ренин-ангиотензин-альдостероновой системы или непосредственно в работу ионных каналов и транспортёров.

ПГА относится к группе редких заболеваний, точная распространённость заболевания не определена. Наиболее распространённой формой является почечная ПГА типа 1, которая встречается исключительно у новорождённых и детей грудного возраста и обычно разрешается с возрастом. Системная форма ПГА типа 1 и ПГА типа 2 являются казуистически редкими состояниями, зарегистрированными лишь в единичных клинических наблюдениях. ПГА типа 2, хотя и присутствует с рождения, диагностируется поздно, чаще в подростковом возрасте. Вторичный и лекарственно-индуцированный ПГА также редки, но в клинической практике встречается несколько чаще наследственных форм и могут развиться в любом возрасте^[2][4].

Клинические проявления почечной формы ПГА типа 1 варьируют от бессимптомного течения до тяжёлых симптомов в первые две недели жизни, включающих сольтеряющий синдром, полиурию, анорексию, рвоту и дегидратацию, что может приводить к гиповолемическому шоку и коме. У старших детей наблюдается пристрастие к солёной пище. При физикальном осмотре выявляются задержка физического развития, потеря веса и гипотензия. При варианте с гиперкалиемией раннего детского возраста рвота может быть единственным симптомом, а задержка роста — единственной физикальной находкой. Системная форма ПГА типа 1 отличается более тяжёлым течением с развитием сольтеряющих кризов сразу после рождения, а также частым поражением нижних дыхательных путей, что клинически напоминает муковисцидоз и проявляется одышкой, цианозом, лихорадкой и крепитацией в лёгких. ПГА типа 2 у подростков и взрослых манифестирует артериальной гипертензией на фоне гиперкалиемии, тогда как у детей кардинальным признаком является низкорослость; также описаны случаи мышечной слабости, периодических параличей и уролитиаза. У новорождённых могут наблюдаться типичные кожные проявления в виде потницы и необычного накопления кожного сала в области глаз^[2].

Клиническая картина вторичного ПГА определяется основным заболеванием, вызвавшим повреждение почечных канальцев, и проявляется симптомами сольтеряющего синдрома и гиперкалиемии на фоне обструктивной уропатии, пиелонефрита или системных заболеваний, причём у детей с врождёнными аномалиями мочевыводящих путей часто выявляется сопутствующая инфекция. Лекарственно-индуцированный ПГА развивается на фоне приёма препаратов и характеризуется бессимптомным течением либо умеренно выраженными электролитными нарушениями, однако при применении калийсберегающих диуретиков, НПВС или ингибиторов АПФ у предрасположенных пациентов может манифестировать гиперкалиемией и метаболическим ацидозом без явных признаков сольтеряния, так как объём жидкости обычно не страдает^[2].

Биохимический анализ крови: характерны гипонатриемия, гиперкалиемия и метаболический ацидоз^[2].

Молекулярно-генетический анализ методом секвенирования позволяет выявить конкретную мутацию и определить тип ПГА^[2].

Ультразвуковое исследование почек: возможно выявлением нефрокальцинатов^[2].

Дифференциальная диагностика проводится со следующими заболеваниями^[2]:

• синдром дефицита 17-альфа-гидроксилазы;
• дефицит 3-бета-гидроксистероиддегидрогеназы;
• острый канальцевый некроз;
• гипоплазия надпочечников;
• церебральный сольтеряющий синдром;
• хроническая болезнь почек;
• болезнь Аддисона;
• муковисцидоза.

К потенциальным осложнениям ПГА относятся тяжёлая гиперкалиемия с риском летального исхода вследствие сердечных аритмий, нефрокальциноз при ПГА типа 1, нефролитиаз при ПГА типа 2, а также частые эпизоды дегидратации^[2].

Лечение ПГА зависит от типа заболевания и направлено на коррекцию электролитных нарушений, поддержание волемического статуса и предотвращение осложнений. Пациентам с гиповолемией и шоком проводится инфузионная терапия изотоническими растворами до восстановления адекватной перфузии жизненно важных органов. При тяжёлой гиперкалиемии применяются внутривенные препараты кальция для кардиопротекции, бикарбонат натрия и глюкозо-инсулиновая смесь для перемещения калия внутрь клеток в сочетании с калий-связывающими растворами для выведения избытка калия из организма. В зависимости от типа ПГА могут применяться различные схемы лечения^[2]:

• почечная форма ПГА типа 1: характеризуется отсутствием ответа на введение экзогенных минералокортикоидов, поэтому основу терапии составляет заместительное введение хлорида натрия, потребность в котором максимальна в раннем детстве и снижается с возрастом. Диетотерапия включает диету с высоким содержанием натрия и низким содержанием калия, что позволяет предотвратить гиповолемию и гиперкалиемию за счёт увеличения доставки натрия в дистальные отделы нефрона и создания благоприятного градиента для секреции калия. В более позднем возрасте возможно снижение или отмена добавок натрия при появлении у ребёнка естественной тяги к солёной пище и отсутствии симптомов на фоне обычного питания;

• системная форма ПГА типа 1: минералокортикоиды также неэффективны, рекомендуется диета с высоким содержанием натрия и низким содержанием калия, которая позволяет частично уменьшить гиперкалиемию, но не всегда полностью её корригирует. При эпизодах одышки и цианоза на фоне инфекций нижних дыхательных путей может потребоваться кислородотерапия;

• ПГА 2 типа: в отличие от других форм, при ПГА типа 2 ингибиторы АПФ противопоказаны из-за риска усугубления жизнеугрожающей гиперкалиемии. Эффективным методом является ограничение потребления натрия с пищей, что приводит к нормализации артериального давления и уровня калия. В терапии используются тиазидные диуретики, корригирующие гиперкалиемию и ацидоз;
• вторичный ПГА: лечение основного заболевания, вызвавшего повреждение канальцев, в сочетании с инфузионной терапией и антибиотиками при инфекции обычно приводит к нормализации электролитных показателей в течение короткого времени;
• лекарственно-индуцированный ПГА: основу лечения составляет отмена препарата, вызвавшего развитие ПГА.

Прогноз при псевдогипоальдостеронизме напрямую зависит от клинической формы заболевания^[2]:

• почечная форма ПГА типа 1 имеет благоприятный транзиторный характер: симптомы обычно разрешаются после двухлетнего возраста по мере созревания почечных канальцев, что сопровождается снижением потерь натрия с мочой. Старшие дети могут быть бессимптомны при нормальном потреблении соли, хотя концентрация альдостерона в плазме остаётся повышенным пожизненно. При варианте с гиперкалиемией раннего детского возраста нормализация роста достигается в течение полугода, а к пяти годам терапия обычно отменяется;

• системная форма ПГА типа 1 имеет более тяжёлое течение и неблагоприятный прогноз: сольтеряющий синдром выражен значительнее, пациенты склонны к респираторным нарушениям, возможны летальные исходы в неонатальном периоде. В отличие от почечной формы, улучшения с возрастом не наступает, и пожизненная терапия необходима;
• ПГА типа 2 протекает бессимптомно до подросткового возраста, когда манифестирует артериальная гипертензия, требующая пожизненной терапии;
• при вторичном и лекарственно-индуцированном ПГА все нарушения обычно исчезают после лечения основного заболевания или отмены препаратов, хотя гиперкалиемия может сохраняться до трёх лет, а при обструктивных уропатиях возможна временная полиурия.

Пациенты с ПГА находятся под диспансерным наблюдением нефролога и эндокринолога. Объём и частота контрольных обследований определяется индивидуально^[2].

Не разработана.