Синдром Гиллеспи

В качестве самостоятельного заболевания СГ был выделен в 1965 году Ф. Д. Гиллеспи, который описал клинический случай брата и сестры 19 и 22 лет с характерной триадой симптомов: аниридией, нарушением координации движений и умственной отсталостью. Исследователь высказал предположение об аутосомно-рецессивном механизме наследования этой патологии^[2].

В 2016 году исследовательская группа под руководством Гербера установила, что причиной развития СГ являются либо доминантно-негативные патогенные варианты, либо рецессивные мутации гена ITPR1^[3].

Развитие СГ связано с различными типами мутаций в гене ITPR1, включая гомозиготные, компаунд-гетерозиготные и гетерозиготные варианты. Этот ген расположен на хромосоме 3p26 и состоит из 62 экзонов. Он кодирует инозитол-1,4,5-трифосфатный рецептор — белок, функционирующий как кальциевый канал в мембранах эндоплазматического ретикулума и аппарата Гольджи, который играет ключевую роль в регуляции внутриклеточного кальциевого обмена. В гене ITPR1 идентифицировано более 50 различных мутаций. Однако только 10 из них были обнаружены у пациентов с клинически подтверждённым диагнозом СГ, что свидетельствует о неполной пенетрантности и вариабельной экспрессивности генетических изменений^[2].

Ген ITPR1 кодирует белок инозитол-1,4,5-трифосфатный рецептор 1-го типа, который регулирует высвобождение кальция из эндоплазматического ретикулума. Этот белок особенно активно экспрессируется в клетках Пуркинье мозжечка, играя ключевую роль в обеспечении двигательной координации^[4].

Мутации в гене ITPR1 приводят к нарушению функции кальциевых каналов и сбоям в регуляции высвобождения кальция. Эти патологические изменения вызывают дегенеративные процессы в центральной нервной системе, что клинически проявляется характерными симптомами^[4].

СГ представляет собой исключительно редкое заболевание. С момента его первого описания в 1965 году в мировой литературе было зарегистрировано менее 100 случаев, причём только у 37 пациентов диагноз подтверждён молекулярно-генетическими методами (в 29 случаях выявлены доминантные варианты мутации, в 8 — рецессивная форма заболевания)^[3].

Клиническая картина СГ включает характерные офтальмологические и неврологические проявления. С рождения отмечается двусторонняя частичная аниридия, проявляющаяся фиксированно расширенными зрачками с фестончатыми краями гипоплазированной радужной оболочки. Пациенты испытывают светобоязнь, жалуются на нечёткость зрения, у них наблюдается нистагм. В редких случаях выявляются дополнительные глазные аномалии: гипоплазия фовеолы, мозаичная гипоплазия радужки и зрительного нерва, гипопигментация сетчатки, пигментные изменения жёлтого пятна, приводящие к снижению остроты зрения^[5].

Неврологическая симптоматика представлена непрогрессирующей мозжечковой атаксией, которая сочетается с задержкой моторного развития и мышечной гипотонией, заметными уже на первом году жизни. Характерны нарушения походки и равновесия, дискоординация движений, интенционный тремор и скандированная речь. Умственная отсталость варьирует от лёгкой до умеренной степени выраженности^[5].

У части пациентов отмечаются незначительные дизморфические черты лица: высокий лоб, гипертелоризм, эпикантус, уплощённая переносица с вывернутыми вперёд ноздрями, тонкая верхняя губа, низко расположенные ушные раковины. Поражение других органов нехарактерно, хотя в отдельных случаях описаны врождённые пороки сердца и скелетные аномалии^[5].

При компьютерной и магнитно-резонансной томографии у пациентов с СГ выявляются характерные изменения мозжечка в виде его гипоплазии или атрофии, наиболее выраженные в области червя. В некоторых случаях могут также обнаруживаться сопутствующие изменения белого вещества головного мозга и другие аномалии мозжечковых структур^[6].

При офтальмоскопии: край зрачка радужной оболочки имеет характерный фестончатый или «зубчатый» вид, при этом отдельные тяжи радужки равномерно распространяются на переднюю поверхность хрусталика^[5].

Молекулярно-генетический анализ: характерно выявление мутации гене ITPR1 методом секвенирования^[5].

Дифференциальная диагностика СГ проводится со следующими состояниями^[5][7]:

• синдром Маринеску — Шёгрена;
• спиноцеребеллярная атаксия 29-го типа;
• спиноцеребеллярная атаксия 15-го типа.

Лечение СГ направлено на коррекцию конкретных симптомов у каждого пациента и требует скоординированной работы мультидисциплинарной команды специалистов. Пациентам с выраженными неврологическими проявлениями могут быть показаны: физиотерапия, специальная коррекционная программа обучения, логопедическая помощь^[8].

Данные о естественном течении СГ в литературе отсутствуют, однако имеющиеся наблюдения позволяют предположить, что заболевание не сокращает продолжительность жизни пациентов. Прогноз в значительной степени зависит от качества медицинского сопровождения, включающего своевременную коррекцию офтальмологических нарушений и адекватную терапию неврологических и когнитивных расстройств^[8].