АссистентНовый вопросИсторияОбласти знаний
Партнёрские проектыСпецпроектыСтать автором
Сменить язык
О РУВИКИ

Синдром Протея

Синдро́м Проте́я (др.-греч. Πρωτεύς) — чрезвычайно редкое генетическое заболевание, характеризующееся прогрессирующим мозаичным разрастанием различных тканей организма, приводящим к выраженной асимметрии и нарушению пропорций тела. Распространённость синдрома составляет менее 1 случая на 1 млн населения. не проявляется при рождении и становится заметным в позднем младенческом возрасте или раннем детстве, чаще в период от 6 до 18 месяцев жизни. По мере роста ребёнка происходит прогрессирующее увеличение объёма поражённых тканей, вследствие чего нарастают деформации и функциональные нарушения. Для синдрома Протея характерно поражение различных органов и тканей, включая кожу, костную и соединительную ткань, жировую клетчатку, кровеносные и лимфатические сосуды, центральную нервную систему, органы зрения, а также некоторые внутренние органы. Клинические проявления отличаются выраженным полиморфизмом и вариабельностью. Наиболее типичными признаками являются локальная или сегментарная гипертрофия тканей, макродактилия, сосудистые мальформации, липоматоз, эпидермальные невусы и различные костные деформации. В основе заболевания лежит постзиготическая соматическая мутация, приводящая к развитию генетического мозаицизма[1][2].

Общие сведения

История

Впервые синдром Протея был описан в 1979 году Майклом Коэном и Патрицией Хейден. В 1983 году Ганс-Рудольф Видеманн представил серию наблюдений четырёх мальчиков, не состоявших в кровном родстве, у которых отмечался сходный комплекс клинических проявлений, включавший парциальный гигантизм конечностей, гемигипертрофию, невусы, подкожные опухоли, макроцефалию, аномалии черепа, ускоренный рост и висцеральную патологию. В том же году данной патологии было присвоено название «синдром Протея» в честь древнегреческого бога Протея, обладавшего способностью изменять свой облик. Такое название было выбрано для отражения выраженного клинического полиморфизма заболевания. Исторически первым пациентом, которому впоследствии был предположительно установлен синдром Протея, считается Джозеф Кэри Меррик, известный как «человек-слон». Первоначально его состояние рассматривалось как тяжёлая форма нейрофиброматоза 1-го типа, однако в 1986 году Джон Тибблс и Майкл Коэн высказали предположение о наличии у него синдрома Протея. Широкое разнообразие клинических проявлений заболевания указывало на его генетическую природу, однако механизм его наследования длительное время оставался неясным. В 1991 году был описан случай возможного синдрома Протея у ребёнка с гипертрофией черепа, лимфангиомой, липомой и эпидермальными невусами, а также у его отца с гигантской лимфангиомой лица. Тем не менее в большинстве наблюдений семейный характер заболевания подтверждён не был. В 1993 году была выдвинута гипотеза о том, что в основе синдрома Протея лежит соматический мозаицизм. С развитием молекулярно-генетических методов исследования начался поиск генетических механизмов заболевания[3][4].

Этиология

Синдром Протея является редким генетическим заболеванием, обусловленным постзиготической соматической мутацией. Заболевание не наследуется и возникает спорадически вследствие генетического изменения, формирующегося на ранних этапах эмбрионального развития. Развитие синдрома связано с мутацией гена AKT1, расположенного на хромосоме 14q32.3. Мутация возникает только в части клеток организма после оплодотворения, что приводит к развитию генетического мозаицизма — сосуществованию клеточных популяций с нормальным и изменённым генотипом. Вследствие этого поражаются лишь отдельные ткани и органы, тогда как остальные сохраняют нормальное строение и функцию[5][6].

Ранее развитие синдрома Протея связывали также с мутациями гена PTEN. Однако впоследствии было установлено, что сочетание мутаций PTEN с сегментарным разрастанием тканей, липоматозом, артериовенозными мальформациями и эпидермальными невусами относится к другим заболеваниям спектра PTEN-ассоциированных гамартомных синдромов и не соответствует современным диагностическим критериям синдрома Протея[2][6].

Патогенез

В основе патогенеза синдрома Протея лежит соматический мозаицизм, обусловленный мутацией гена AKT1. Кодируемый этим геном белок AKT1 играет важную роль в регуляции клеточного роста, пролиферации, выживания клеток и процессов апоптоза. Мутация приводит к конститутивной активации белка AKT1 вследствие его фосфорилирования и нарушению функционирования сигнального пути фосфоинозитид-3-киназы (PI3K)/AKT[2]. В результате клетки утрачивают способность к нормальной регуляции роста и программируемой клеточной гибели, что сопровождается избыточной пролиферацией тканей и их прогрессирующим разрастанием. Поскольку мутация возникает после оплодотворения и присутствует лишь в части клеток организма, клинические проявления заболевания имеют мозаичный характер. Степень выраженности синдрома зависит от времени возникновения мутации в эмбриональном периоде: чем раньше произошло генетическое изменение, тем большее количество тканей оказывается вовлечённым в патологический процесс. Нарушение регуляции клеточного роста приводит к формированию очагов гипертрофии различных тканей и развитию характерного для синдрома Протея асимметричного прогрессирующего разрастания органов и частей тела[5][7].

Эпидемиология

Синдром Протея относится к чрезвычайно редким заболеваниям. Его распространённость составляет менее 1 случая на 1 млн населения. В мировой медицинской литературе описано лишь несколько сотен пациентов с данным заболеванием. Синдром Протея встречается спорадически и не имеет установленной географической, расовой или этнической предрасположенности. Заболевание может развиваться у представителей любых популяций. По данным наблюдений, среди пациентов несколько преобладают мужчины. Заболевание часто представляет трудности для диагностики и может ошибочно приниматься за другие синдромы, сопровождающиеся асимметричным разрастанием тканей. В связи с этим для его верификации используются специальные диагностические критерии. Поскольку характерное прогрессирующее асимметричное разрастание тканей обычно отсутствует при рождении и развивается позднее, установление заболевания нередко происходит спустя некоторое время после появления первых клинических проявлений заболевания[5][6].

Диагностика

Клиническая картина

Клинические проявления синдрома Протея отличаются выраженным полиморфизмом и значительной вариабельностью. Заболевание обычно не имеет очевидных признаков при рождении. Первые симптомы чаще появляются в возрасте от 6 до 18 месяцев, реже — в течение первых двух лет жизни. Наиболее характерным проявлением является диспропорциональный рост отдельных частей тела, включая конечности, пальцы, череп и позвоночник. Патологический процесс затрагивает как костную ткань, так и мягкие ткани. Часто наблюдаются макродактилия, гемигипертрофия, гиперостоз костей черепа и наружного слухового прохода, мегалоспондилодисплазия и прогрессирующий сколиоз. Возможны гемифациальная гипертрофия, макроглоссия, а также увеличение селезёнки и тимуса[1][5].

Поражение кожи выявляется практически у всех пациентов. Наиболее характерны соединительнотканные невусы, которые рассматриваются как один из наиболее специфичных признаков синдрома Протея. Они нередко имеют церебриформный вид и чаще локализуются на подошвенной поверхности стоп, реже — на кистях, животе и других участках тела. Также встречаются эпидермальные невусы, участки гиперпигментации и гипопигментации кожи, сосудистые мальформации, гипертрихоз и различные изменения ногтей[5][8].

Нарушения жировой ткани проявляются локальным увеличением объёма жировой клетчатки либо её очаговой атрофией. У части пациентов формируются липоматозные разрастания различной локализации, включая крупные внутрибрюшные и внутригрудные образования. Сосудистые аномалии представлены капиллярными, венозными и лимфатическими мальформациями. Они могут присутствовать с раннего возраста и постепенно увеличиваться[5].

Для синдрома Протея характерны определённые особенности внешности, включающие долихоцефалию, удлинённое лицо, птоз, косонисходящее направление глазных щелей, низкую переносицу, широкие или вывернутые вперёд ноздри и полуоткрытый рот в состоянии покоя. Со стороны дыхательной системы могут выявляться кистозные изменения лёгких, которые в отдельных случаях приводят к развитию кистозной эмфиземы и дыхательных нарушений. Возможны повторные пневмонии, одышка и снижение переносимости физических нагрузок[5].

У части пациентов отмечаются поражения нервной системы, включая гемимегалэнцефалию, задержку развития, когнитивные нарушения. Также описаны нарушения зрения. Для синдрома Протея характерна повышенная склонность к развитию новообразований. Возможны как доброкачественные, так и редкие злокачественные новообразования. По мере прогрессирования заболевания могут развиваться мышечные и суставные боли, связанные с увеличением массы и деформацией поражённых конечностей[8][7].

Диагностические критерии

Для установления диагноза синдрома Протея необходимо наличие всех общих критериев и одного специфического критерия группы А, либо двух критериев группы В, либо всех критериев группы С. Общие критерии[4]:

  • мозаичное распределение поражений;
  • прогрессирующее течение заболевания;
  • спорадический характер.

Группа А[4]:

  • соединительнотканный невус.

Группа В (не менее двух признаков)[4]:

  • эпидермальный невус;
  • диспропорциональное разрастание конечностей, пальцев, черепа, наружного слухового прохода, позвонков, селезёнки или тимуса;
  • билатеральная цистаденома яичников или мономорфная аденома околоушной слюнной железы.

Группа С (все три признака)[4]:

  • липомы или очаговая липоатрофия;
  • капиллярные, венозные или лимфатические мальформации;
  • характерный фенотип лица (долихоцефалия, удлинённое лицо, косонисходящие глазные щели, низкая переносица, широкие или вывернутые вперёд ноздри, открытый рот в покое).

Лабораторные исследования

Основным методом лабораторного подтверждения синдрома Протея является молекулярно-генетическое исследование. Диагноз подтверждают выявлением патогенной соматической мутации гена AKT1 в поражённых тканях. Для проведения генетического исследования используют биоптаты кожи и других изменённых тканей. Исследование периферической крови не считается информативным[5][8].

При наличии множественных сосудистых мальформаций, спленомегалии, склонности к кровоточивости, лёгкому образованию кровоподтёков или петехий могут выполняться исследования системы гемостаза и тромбоцитарного звена. Перед плановыми хирургическими вмешательствами рекомендуется лабораторная оценка риска тромботических осложнений, включая определение концентрации D-димера и продуктов деградации фибрина в плазме крови. Результаты гистологического исследования зависят от характера поражения. Соединительнотканные невусы представлены плотной коллагенизированной соединительной тканью. Эпидермальные невусы характеризуются гиперкератозом, паракератозом, акантозом и папилломатозом. Липоматозные образования состоят из зрелых адипоцитов и могут иметь как чёткие границы, так и признаки локально-инвазивного роста. При исследовании сосудистых мальформаций выявляются аномально сформированные капиллярные, венозные и лимфатические сосуды либо их сочетания. Ткани, удалённые из области увеличенных пальцев и конечностей, обычно имеют гамартоматозное строение с дезорганизацией соединительнотканных элементов, возможны гиалиновые хрящевые узелки[5].

Инструментальные исследования

Инструментальная диагностика направлена на оценку распространённости патологического процесса, выявление поражения внутренних органов и определение степени функциональных нарушений. После установления диагноза рекомендуется рентгенологическое исследование скелета для оценки объёма и выраженности костного разрастания. При наличии клинических признаков сколиоза выполняют рентгенографию позвоночника[5].

Для оценки поражения костей, мягких тканей и внутренних органов применяются магнитно-резонансная томография и компьютерная томография. Магнитно-резонансная томография головного мозга позволяет выявлять внутричерепные аномалии и признаки избыточного роста структур центральной нервной системы. Магнитно-резонансная томография грудной клетки, брюшной полости и конечностей используется для определения распространённости липоматозных образований и сосудистых мальформаций, включая глубоко расположенные поражения. Высокоразрешающая компьютерная томография органов грудной клетки позволяет выявлять кистозные изменения лёгких, особенно у пациентов с рецидивирующими пневмониями, дыхательными нарушениями или снижением толерантности к физической нагрузке. При подозрении на тромбоэмболию лёгочной артерии выполняют компьютерную томографию с внутривенным контрастированием[5].

По показаниям проводят исследование функции внешнего дыхания для оценки состояния дыхательной системы. При наличии судорожного синдрома выполняется электроэнцефалография. Для диагностики тромбоза глубоких вен и тромбоэмболии лёгочной артерии могут использоваться ультразвуковое исследование сосудов с допплерографией, венография и вентиляционно-перфузионные методы исследования[5].

Дифференциальная диагностика

Дифференциальную диагностику синдрома Протея необходимо проводить со следующими заболеваниями[5][8]:

  • нейрофиброматоз 1-го типа;
  • синдром Клиппеля — Трёноне — Вебера;
  • синдром Баннайана — Райли — Рувалькабы;
  • синдром Маффуччи;
  • энцефалокраниокожный липоматоз;
  • гемигиперплазия с синдромом множественного липоматоза;
  • синдром CLOVES (синдром врождённого липоматозного разрастания, сосудистых мальформаций, эпидермального невуса и скелетных/спинальных аномалий);
  • PTEN-ассоциированный синдром гамартомных опухолей;
  • синдром Паркса — Вебера;
  • синдром эпидермального невуса;
  • болезнь Олье;
  • CLAPO-синдром (капиллярная мальформация нижней губы, лимфатическая мальформация лица и шеи, асимметрия и частичное или генерализованное избыточное разрастание тканей)[3].

Осложнения

Синдром Протея может сопровождаться развитием осложнений, обусловленных прогрессирующим разрастанием тканей и поражением различных органов и систем. Одними из наиболее серьёзных осложнений являются тромбоз глубоких вен и тромбоэмболия лёгочной артерии, которые рассматриваются как основные причины преждевременной смертности пациентов. Развитие тромботических осложнений может быть связано с сосудистыми мальформациями, ограничением подвижности и хирургическими вмешательствами. Возможны нарушения функции дыхательной системы, связанные с кистозными изменениями лёгких и выраженными деформациями скелета. У пациентов с синдромом Протея описано развитие различных новообразований, включая менингиомы, цистаденомы яичников, опухоли яичек и аденомы околоушных слюнных желёз. В ряде случаев отмечаются когнитивные нарушения, задержка психического развития, судорожный синдром и другие неврологические расстройства. Значительные деформации тела могут приводить к нарушению социальной адаптации и снижению качества жизни. Также возможны хронические мышечные и суставные боли, связанные с прогрессированием патологического разрастания тканей и функциональными нарушениями опорно-двигательного аппарата[5][7].

Лечение

Синдром Протея относится к неизлечимым заболеваниям, поэтому терапия направлена на коррекцию клинических проявлений, предупреждение осложнений и сохранение функциональной активности пациента. Ведение больных требует индивидуального мультидисциплинарного подхода с участием специалистов различного профиля. Важное значение имеет раннее выявление и своевременная коррекция нарушений со стороны опорно-двигательного аппарата. Пациентам могут быть рекомендованы лечебная физкультура, реабилитационные мероприятия, ортезирование и использование индивидуально изготовленной ортопедической обуви. При разнице в длине конечностей, выраженной макродактилии и других деформациях проводят ортопедическую коррекцию, направленную на улучшение функции конечностей. Особого внимания требует сколиоз. Раннее выявление деформации позвоночника позволяет применять консервативные методы коррекции, тогда как при прогрессировании заболевания может потребоваться хирургическое вмешательство[5][9].

Пациентам с синдромом Протея необходим контроль кожных и подкожных образований, поскольку липоматозные разрастания и сосудистые мальформации способны оказывать как локальное, так и системное влияние. Для коррекции сосудистых поражений кожи могут использоваться лазерные методы. При эпидермальных невусах применяются различные способы локального удаления, включая лазерное воздействие, криодеструкцию и хирургическое иссечение. Одним из важнейших направлений ведения пациентов является профилактика и своевременная терапия тромботических осложнений. При появлении признаков тромбоза требуется неотложное обследование и проведение соответствующих лечебных мероприятий. Перед плановыми хирургическими вмешательствами рекомендуется оценка риска тромбозов и консультация специалиста по вопросам антитромботической профилактики[5][9].

Хирургическое лечение проводится по показаниям. Оно может потребоваться при прогрессирующем сколиозе, выраженной гемифациальной гипертрофии, макроглоссии, крупных или инвазивно растущих кожных и подкожных образованиях, внутренних липоматозных разрастаниях и кистозных поражениях лёгких. При значительной асимметрии роста костей могут выполняться ортопедические операции, направленные на коррекцию деформаций и различий в длине конечностей. Послеоперационное ведение включает раннюю активизацию пациента и мероприятия по профилактике тромбоза глубоких вен и тромбоэмболии лёгочной артерии[5][9].

При наличии новообразований тактика лечения определяется их локализацией и морфологическими особенностями. Пациентам с задержкой развития показаны образовательная поддержка и реабилитационные мероприятия. При выраженных психосоциальных проблемах рекомендуется психологическая помощь[5][9].

Прогноз

Прогноз при синдроме Протея зависит от распространённости патологического процесса, степени избыточного разрастания тканей и наличия осложнений. Более тяжёлое течение наблюдается при поражении внутренних органов, сосудистых мальформациях, кистозных изменениях лёгких, выраженных деформациях скелета и тромботических осложнениях. Продолжительность жизни пациентов нередко снижена. Основными причинами преждевременной смерти являются тромбоз глубоких вен, тромбоэмболия лёгочной артерии и дыхательная недостаточность. Неблагоприятное влияние на прогноз также оказывают тяжёлые поражения внутренних органов и развитие злокачественных новообразований[5][10].

Диспансерное наблюдение

Пациенты с синдромом Протея нуждаются в постоянном динамическом наблюдении. Рекомендуются регулярные клинические осмотры для оценки прогрессирования заболевания и своевременного выявления осложнений. В ходе наблюдения могут проводиться рентгенологические исследования скелета, магнитно-резонансная томография поражённых областей, а также грудной клетки и органов брюшной полости для выявления клинически значимых изменений внутренних органов.. В зависимости от клинических проявлений пациентам может потребоваться наблюдение ортопеда, генетика, дерматолога, офтальмолога, нейрохирурга, стоматолога, челюстно-лицевого хирурга, психолога и других специалистов. Особое внимание уделяют контролю костных деформаций, сосудистых мальформаций, кожных проявлений, состояния внутренних органов и своевременному выявлению тромботических осложнений[5].

Профилактика

Специфическая профилактика синдрома Протея не разработана. Основное значение имеют меры, направленные на предупреждение осложнений заболевания. При планировании хирургических вмешательств необходима тщательная оценка риска тромботических осложнений. В периоперационном периоде рекомендуется проведение мероприятий по профилактике тромбоза глубоких вен и тромбоэмболии лёгочной артерии. Следует избегать применения лекарственных средств, способных усиливать патологическое разрастание тканей или повышать риск тромбообразования[5].

Примечания

  1. ↑ 1 2 Крючкова Т. А. Клинический случай синдрома Протея у ребенка раннего возраста // Научные результаты биомедицинских исследований. — 2019. — 30 сентября (т. 5, вып. 3). — ISSN 2658-6533. — doi:10.18413/2658-6533-2019-5-3-0-3.
  2. ↑ 1 2 3 Стожкова И. В., Пчеленок Е. В., Косяков С. Я. Синдром Протея в практике оториноларинголога: клинический случай // Вестник оториноларингологии. — 2020. — Т. 85, вып. 2. — С. 45. — ISSN 0042-4668. — doi:10.17116/otorino20208502145.
  3. ↑ 1 2 Белышева Т. С., Зеленова Е. Е., Семенова Н. А. Синдром Протея: описание двух клинических случаев // Вопросы современной педиатрии. — 2024. — 31 октября (т. 23, вып. 5). — С. 343–349. — ISSN 1682-5527 1682-5535, 1682-5527. — doi:10.15690/vsp.v23i5.2797.
  4. ↑ 1 2 3 4 5 Елизарова Т. В., Зрячкин Н. И., Хмилевская С. А. Синдром Протея у ребёнка 14 лет 11 месяцев // Альманах клинической медицины. — 2017. — Т. 45, № 1. — С. 56—61.
  5. ↑ 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 Defendi G. L. Proteus Syndrome (англ.). Medscape. WebMD (5 мая 2026). Дата обращения: 15 июня 2026.
  6. ↑ 1 2 3 MedlinePlus. Proteus syndrome (англ.). medlineplus.gov. MedlinePlus (2012). Дата обращения: 16 июня 2026.
  7. ↑ 1 2 3 Мурзабекова Г. С., Сайдилдина Л. Л., Тлеубердиева Ф. Н. Синдром Протея и беременность (англ.) // Journal of Clinical Medicine of Kazakhstan. — 2017. — 15 September (т. 3, вып. 45). — С. 103–105. — ISSN 2313-1519 1812-2892, 2313-1519. — doi:10.23950/1812-2892-jcmk-00506.
  8. ↑ 1 2 3 4 Ours С. Proteus syndrome (фр.). www.orpha.net. Orphanet (май 2024). Дата обращения: 15 июня 2026.
  9. ↑ 1 2 3 4 Biesecker L. G. Proteus Syndrome (англ.). NIH NLM. GeneReviews (25 мая 2023). Дата обращения: 16 июня 2026.
  10. ↑ Rocha R., Estrella M., Mechereffe do Amaral D. Proteus syndrome (англ.) // Anais Brasileiros de Dermatologia. — 2017. — October (vol. 92, iss. 5). — P. 717–720. — ISSN 0365-0596. — doi:10.1590/abd1806-4841.20174496.

Дополнительно по теме

Категории