Синдром Барде — Бидля

Первые описания заболевания относятся к 1866 году, когда английский офтальмолог Дж. З. Лоуренс и американский офтальмолог Р. К. Мун описали семью, в которой у нескольких членов отмечалось сочетание пигментной дистрофии сетчатки, ожирения и умственных нарушений. Впоследствии у поражённых членов семьи развился спастический парапарез. Описанный симптомокомплекс позднее получил название синдрома Лоуренса — Муна. В 1920 году французский врач Ж. Барде, а в 1922 году венгерский эндокринолог А. Бидль независимо друг от друга описали семьи с сочетанием ожирения, пигментного ретинита и полидактилии. Начиная с 1925 года эти наблюдения стали рассматривать как проявления одного заболевания, получившего название «синдром Лоуренса — Муна — Барде — Бидля». На протяжении последующих десятилетий обсуждалась клиническая и генетическая неоднородность этого синдрома. В конце XX века было принято решение выделять два самостоятельных варианта — синдром Лоуренса — Муна и синдром Барде — Бидля. Для синдрома Лоуренса — Муна характерными отличительными признаками считались спастическая параплегия и отсутствие полидактилии^[3][1].

В зависимости от полноты клинических проявлений выделяют две формы синдрома Барде — Бидля^[4]:

• полную форму, при которой присутствует большинство характерных признаков синдрома, включая дистрофию сетчатки, ожирение, полидактилию, гипогонадизм и интеллектуальные нарушения;
• неполную форму, при которой выявляется только часть характерных признаков заболевания, чаще три-четыре проявления.

Синдром Барде — Бидля относится к наследственным цилиопатиям и в большинстве случаев передаётся по аутосомно-рецессивному типу. Заболевание отличается выраженной генетической гетерогенностью. Описаны патогенные варианты более чем в 20 генах, продукты которых участвуют в формировании и функционировании первичных ресничек^[3][5]:

Наиболее часто изменения выявляют в генах BBS1, BBS10, BBS2 и BBS12, однако их распространённость существенно различается в разных популяциях. Значительная часть белков, связанных с синдромом Барде — Бидля, входит в состав комплекса BBSome. Он включает BBS1, BBS2, BBS4, BBS5, BBS7, BBS8, BBS9 и BBS18 и участвует во внутриклеточном транспорте белков к мембране первичной реснички и внутри неё. Белки BBS6, BBS10 и BBS12 выполняют шапероноподобную функцию и необходимы для правильной сборки комплекса. ARL6/BBS3 регулирует доставку BBSome к клеточной мембране, а BBS17/LZTFL1 участвует в его перемещении в ресничку. Наиболее распространёнными генетическими причинами заболевания являются патогенные варианты BBS1 и BBS10. Для отдельных популяций характерны свои преобладающие варианты. У пациентов североевропейского происхождения значительная доля случаев связана с BBS1 и BBS10, тогда как в азиатских популяциях чаще выявляются изменения BBS3 и BBS9. Патогенные варианты генов, связанных с синдромом Барде — Бидля, могут также встречаться при других цилиопатиях. Основным механизмом наследования остаётся наличие патогенных вариантов в обоих аллелях одного из генов, связанных с заболеванием. Вместе с тем описаны случаи, при которых на выраженность клинических проявлений могут влиять дополнительные варианты в других цилиарных генах. Обсуждаются также триаллельное наследование, эпистатические взаимодействия и доминантно-негативный эффект, однако их значение в формировании фенотипа остаётся неоднозначным. Выраженность отдельных проявлений может различаться в зависимости от поражённого гена, например, варианты BBS10 связывают с более выраженным ожирением, урогенитальными аномалиями и тяжёлым поражением почек, тогда как при вариантах BBS1 заболевание может протекать мягче^[6][7].

В основе патогенеза синдрома Барде — Бидля лежит нарушение функции первичных ресничек — сенсорных клеточных структур, присутствующих на поверхности большинства клеток организма. Первичные реснички участвуют в восприятии и передаче внеклеточных сигналов, регуляции клеточного цикла, дифференцировке клеток, органогенезе и поддержании тканевого гомеостаза. Нарушение работы белков BBS приводит к расстройству внутриклеточного транспорта и передачи сигналов через реснички, что определяет мультисистемный характер заболевания. Особенно важную роль играет нарушение работы комплекса BBSome, обеспечивающего перемещение рецепторов и других белков в мембране первичной реснички. При его дисфункции страдает транспорт рецепторов, участвующих в регуляции энергетического обмена, в том числе рецепторов лептина и меланокортина-4. Нарушение лептин-меланокортинового сигнального пути снижает передачу сигналов насыщения в гипоталамусе, способствует развитию гиперфагии и уменьшению расхода энергии, что приводит к раннему и выраженному ожирению^[6][7].

В сетчатке нарушение ресничечного транспорта в фоторецепторах приводит к неправильному перемещению родопсина и других белков между внутренним и наружным сегментами клеток. В результате нарушается фототрансдукция, развивается апоптоз фоторецепторов и постепенно формируется атрофия наружных слоёв сетчатки. Эти изменения лежат в основе прогрессирующей дистрофии сетчатки и последовательного снижения зрения. В почках нарушение функции первичных ресничек эпителиальных клеток канальцев изменяет процессы формирования канальцев и восприятия потока жидкости. Это способствует развитию кистозных и диспластических изменений, деформации чашечно-лоханочной системы и поражению паренхимы почек, которые со временем могут приводить к хронической болезни почек и терминальной почечной недостаточности. Формирование полидактилии связывают с нарушением работы сигнальных путей, регулирующих эмбриональное развитие конечностей, прежде всего пути Shh^[6][7].

Распространённость синдрома Барде — Бидля точно не установлена и существенно различается между популяциями. В большинстве стран Северной Америки и Европы она составляет приблизительно 1 случай на 100 000—160 000 человек. Среди новорождённых распространённость оценивается примерно в 1 случай на 120 000—160 000^[7][4]. Значительно более высокая распространённость заболевания отмечается в генетически изолированных популяциях. На острове Ньюфаундленд в Канаде она составляет приблизительно 1 случай на 17 000—18 000 человек, а на Фарерских островах — около 1 случая на 3700 человек. Среди арабского населения распространённость оценивается приблизительно в 1 случай на 65 000 человек. Синдром Барде — Бидля встречается у мужчин и женщин примерно одинаково, зависимости распространённости заболевания от пола не установлено. Диагноз чаще устанавливают в детском возрасте. Медианный возраст его подтверждения составляет около 9 лет, что связано с постепенным появлением отдельных клинических признаков и различиями в сроках их манифестации. Истинная распространённость синдрома, вероятно, недооценена, особенно в регионах с ограниченным доступом к молекулярно-генетической диагностике и недостаточным распознаванием характерных клинических проявлений^[3][7].

Дифференциальную диагностику синдрома Барде — Бидля следует проводить со следующими заболеваниями^[3][7][2]:

• синдром Альстрёма;
• синдром Лоренса — Муна;
• синдром Прадера — Вилли;
• метафизарная хондродисплазия Мак-Кьюсика;
• синдром Жубера;
• синдром Коэна;
• синдром Меккеля — Грубера;
• синдром Сеньора — Лёкена;
• врождённый амавроз Лебера;
• нефронофтиз;
• ожирение, связанное с дефицитом рецептора меланокортина;
• синдром Биемонда II;
• экзогенно-конституциональное ожирение;
• синдром Жене;
• орофациально-дигитальный синдром 1-го типа;
• синдром Эллиса — ван Кревельда;
• поликистоз почек.

Осложнением синдрома Барде — Бидля может быть прогрессирование хронической болезни почек до терминальной почечной недостаточности, требующей проведения диализа или трансплантации почки. Поражение почек существенно влияет на продолжительность жизни и относится к основным причинам преждевременной смерти пациентов. Прогрессирующая дистрофия сетчатки может приводить к выраженному снижению зрения и слепоте, что ограничивает возможности обучения, профессиональной деятельности и повседневной жизни. Ожирение повышает риск развития метаболического синдрома, сахарного диабета 2-го типа, дислипидемии, артериальной гипертензии, обструктивного апноэ сна и метаболически ассоциированной жировой болезни печени. У части пациентов поражение печени может прогрессировать с развитием фиброза. Артериальная гипертензия способна усугублять течение сердечно-сосудистых и почечных нарушений. Со стороны репродуктивной системы наиболее значимым осложнением является бесплодие, развитию которого могут способствовать гипогонадотропный гипогонадизм и структурные аномалии мочеполовой системы^[7][9].

Специфического лечения синдрома Барде — Бидля не разработано. Терапия преимущественно направлена на коррекцию отдельных проявлений заболевания и предупреждение связанных с ними осложнений. Основными направлениями являются лечение ожирения и метаболических нарушений, сохранение функции почек, коррекция эндокринных и репродуктивных расстройств, а также помощь пациентам при прогрессирующем снижении зрения. Важное место занимает коррекция ожирения. Рекомендуются регулярный контроль массы тела, ограничение калорийности рациона, систематическая физическая активность с учётом состояния зрения, координации и опорно-двигательного аппарата, а также соблюдение установленного режима питания. При недостаточной эффективности немедикаментозных методов возможно применение лекарственной терапии ожирения, а в отдельных случаях — бариатрического хирургического лечения. Для лечения ожирения, связанного с синдромом Барде — Бидля, применяется сетмеланотид — агонист рецепторов меланокортина-4. Его действие направлено на восстановление активности нарушенного меланокортинового сигнального пути, что способствует уменьшению гиперфагии и снижению массы тела. К возможным нежелательным явлениям относятся гиперпигментация кожи, реакции в месте инъекции, тошнота, головная боль и диарея. В период лечения также необходим контроль психического состояния пациента^[4][7].

При сахарном диабете 2-го типа проводят диетологическую и медикаментозную коррекцию. Мжет применяться метформин. Лечение сахарного диабета, артериальной гипертензии, дислипидемии и других метаболических нарушений проводят по общим принципам. При подтверждённом гипогонадотропном гипогонадизме назначают заместительную терапию половыми гормонами с учётом возраста, стадии полового развития и репродуктивных планов пациента. При поражении почек лечение проводят совместно с нефрологом. Для замедления прогрессирования хронической болезни почек и коррекции артериальной гипертензии могут применяться ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента и блокаторы рецепторов ангиотензина II. При развитии терминальной почечной недостаточности проводят заместительную почечную терапию — диализ или трансплантацию почки^[4][7].

Эффективной терапии, способной остановить прогрессирование дистрофии сетчатки при синдроме Барде — Бидля, по данным на 2026 год, не существует. Ведётся разработка методов генной терапии наследственных заболеваний сетчатки, однако возможность их применения при синдроме Барде — Бидля продолжает изучаться. По мере снижения зрения важное значение приобретают социально-бытовая адаптация, обучение шрифту Брайля и использование электронных устройств с голосовым управлением. Полидактилия, аномалии зубов, врождённые пороки сердца и пороки развития мочеполовой системы при наличии соответствующих показаний могут потребовать хирургической коррекции^[4][7].

Прогноз при синдроме Барде — Бидля определяется прежде всего выраженностью поражения почек и органа зрения. Наиболее серьёзное влияние на продолжительность жизни оказывает хроническая болезнь почек, которая у части пациентов прогрессирует до терминальной почечной недостаточности. Примерно 6—8 % больных нуждаются в заместительной почечной терапии — диализе или трансплантации почки. В отдельных случаях терминальная почечная недостаточность развивается уже в детском возрасте. Поражение органа зрения также существенно влияет на течение заболевания. Прогрессирующая дистрофия сетчатки приводит к постепенному снижению зрения, которое у большинства пациентов становится выраженным во втором — четвёртом десятилетиях жизни. К третьему десятилетию у значительной части больных может развиваться слепота, что ограничивает возможности обучения, профессиональной деятельности и повседневной жизни^[3][7].

Также влияние на прогноз оказывают ожирение и связанные с ним метаболические нарушения, включая артериальную гипертензию, дислипидемию, метаболический синдром и сахарный диабет 2-го типа. Выраженность когнитивных и поведенческих нарушений различается у разных пациентов и также может влиять на обучение, социальную адаптацию и качество жизни^[3][7].

Пациенты с синдромом Барде — Бидля нуждаются в длительном мультидисциплинарном наблюдении с участием специалистов различного профиля. Основными направлениями являются контроль функции почек и состояния органа зрения, наблюдение за массой тела и метаболическими нарушениями, а также своевременное выявление сердечно-сосудистых, эндокринных, неврологических и репродуктивных нарушений. Наблюдение нефролога предусматривает оценку структурных и функциональных изменений почек, ежегодный контроль их функции и артериального давления, своевременное выявление и лечение артериальной гипертензии и протеинурии. При прогрессировании почечной недостаточности проводят подготовку к заместительной почечной терапии. Офтальмологическое наблюдение необходимо с момента установления диагноза и включает первоначальную оценку состояния сетчатки с последующим динамическим контролем зрительных функций. По мере прогрессирования нарушения зрения пациентов следует своевременно направлять на реабилитацию слабовидящих и подбор вспомогательных средств. Диетологическое наблюдение направлено на коррекцию рациона и формирование регулярного режима питания с учётом выраженности гиперфагии^[3][7].

При когнитивных, неврологических и поведенческих нарушениях могут потребоваться консультации нейропсихолога и психиатра. Оценивают когнитивные функции, признаки расстройств аутистического спектра, тревожные и депрессивные расстройства, а также особенности поведения. Лечебная физкультура, эрготерапия и занятия с логопедом применяются при нарушениях координации и равновесия, задержке формирования бытовых навыков, расстройствах речи. Урологическое и гинекологическое наблюдение проводят при структурных аномалиях мочеполовой системы, включая гидрометрокольпос, крипторхизм и атрезию влагалища. Кардиологическое обследование включает эхокардиографию при установлении диагноза и дальнейшее наблюдение при врождённых пороках сердца, артериальной гипертензии и сердечно-сосудистых осложнениях, связанных с ожирением. Стоматологическое наблюдение необходимо при аномалиях зубов, нарушениях прикуса и высоком нёбе^[7].

Специфической профилактики синдрома Барде — Бидля не существует. Основное значение имеет предупреждение осложнений и замедление их прогрессирования посредством раннего выявления заболевания, регулярного медицинского наблюдения и своевременной коррекции возникающих нарушений. Особое внимание уделяют профилактике последствий ожирения и гиперфагии. Рекомендуется соблюдать установленный режим питания, заранее планировать объём основных приёмов пищи и перекусов, ограничивать свободный доступ к продуктам и использовать единый для семьи подход к организации питания. Такие меры целесообразно начинать до формирования стойких нарушений пищевого поведения. Для уменьшения последствий прогрессирующего снижения зрения пациентов следует своевременно направлять на реабилитацию слабовидящих, обучать навыкам ориентации и самостоятельного передвижения, а также использовать специальные образовательные программы и вспомогательные технические средства. Реабилитационные мероприятия желательно начинать до развития выраженного нарушения зрения^[7].

Важное место занимает медико-генетическое консультирование семьи. При аутосомно-рецессивном типе наследования вероятность рождения больного ребёнка в каждой последующей беременности у пары, имеющей ребёнка с синдромом Барде — Бидля, составляет 25 %. При установленном патогенном варианте возможно обследование родственников для выявления носительства, а также проведение пренатального и преимплантационного генетического тестирования^[7].