Синдром Ваарденбурга

В 1947 году генетик Петрус Й. Ваарденбург впервые описал глухонемого пациента с голубыми глазами, особым строением век и частичной атрофией радужной оболочки. Обнаружив схожие симптомы у других людей, он в 1951 году опубликовал научную работу, подробно характеризующую заболевание, которое впоследствии назвали его именем — синдром Ваарденбурга. Первый связанный с этим синдромом ген PAX3 был идентифицирован в 1992 году, а позже нашли и другие гены, мутации в которых также приводят к развитию данной патологии^[2].

В зависимости от клинической картины и генетической мутации, лежащей в основе заболевания, выделяют 4 типа СВ^[3]:

Известно, что в развитии СВ задействованы шесть генов: PAX3, MITF, SOX10, EDN3, EDNRB и KITLG. Известно, что ген PAX3 связан с первым и третьим типами СВ, причём большинство случаев вызвано патогенными вариантами в гетерозиготном состоянии, в то время как третий тип описан как следствие патогенных вариантов в гомозиготном состоянии, что сопровождается более тяжёлыми проявлениями. Второй тип типично вызывается патогенными гетерозиготными вариантами в генах MITF и SOX10, в меньшей степени — в EDNRB, а также в гетерозиготном и гомозиготном состояниях в гене KITLG. В случаях четвёртого типа примерно половина обусловлена гетерозиготными патогенными вариантами в гене SOX10. Ещё 20-30 % случаев объясняются патогенными вариантами в генах эндотелинового пути — EDNRB и EDN3, которые могут наследоваться как по доминантному, так и по рецессивному типу (в некоторых случаях отмечается неполная пенетрантность)^[4].

Чаще всего синдром Ваарденбурга наследуется по аутосомно-доминантному типу. В некоторых случаях причиной болезни становится спонтанная мутация. Реже встречается аутосомно-рецессивный тип наследования^[2].

В зависимости от затронутого гена выделяют четыре основных типа, однако общим для всех является дефект транскрипционных факторов или сигнальных молекул, критически важных для развития нервного гребня. При первом и третьем типах страдает ген PAX3, кодирующий транскрипционный фактор. Его мутации приводят к нарушению регуляции генов-мишеней, что вызывает дефекты развития меланоцитов, внутреннего уха и лицевого скелета. Более тяжёлые проявления третьего типа (с аномалиями конечностей) связаны с гомозиготными мутациями в том же гене. При втором типе поражается ген MITF, продукт которого необходим для выработки меланина, репарации ДНК, митотической регуляции и функции митохондрий, что объясняет пигментные нарушения и тугоухость. Наконец, четвёртый тип связан с мутациями в генах эндотелинового пути (EDNRB, EDN3) и гене SOX10. При этом типе дополнительно страдает иннервация кишечника, что приводит к болезни Гиршпрунга, а тяжёлые мутации в SOX10 вызывают ещё и неврологические нарушения^[5].

Характерным гистопатологическим признаком СВ является отсутствие или резкое уменьшение количества меланоцитов, хотя могут присутствовать остаточные дигидроксифенилаланин-положительные клетки. В гипопигментированной коже в кератиноцитах могут наблюдаться меланосомы или неопределённые дендритные клетки. Клетки Лангерганса в эпидермисе выглядят нормальными. Плотность пигментных клеток снижена на границах депигментированных участков, что часто сопровождается ядерными и цитоплазматическими аномалиями. Вакуолизированные клетки могут иметь светлый ореол, окружённый меланосомами. Гистопатологическое исследование внутреннего уха при аутопсии выявляет атрофию спирального ганглия и уменьшение количества нервных волокон, сопровождающееся отсутствием кортиева органа^[5].

Распространённость СВ варьирует в зависимости от географического региона. В Нидерландах распространённость составляет примерно 1 случай на 212 000 человек, при этом низкая пенетрантность наблюдается примерно в 20 % случаев. В глобальном масштабе распространённость составляет около 1 на 42 000 человек. 1 и 2 типы СВ являются наиболее часто распространёнными подтипами во всём мире, тогда как 3 тип остаётся чрезвычайно редким. 4 тип составляет примерно 19 % от всех описанных случаев. Заболевание поражает представителей всех расовых и этнических групп одинаково, половой диморфизм не выявлен^[5]

Степень выраженности симптомов заболевания может значительно варьировать даже в пределах одной семьи. Для всех типов СВ характерны снижение слуха и нарушение пигментации глаз, волос и кожи. При этом заболевании глаза могут иметь светло-голубую окраску или быть разного цвета (например, один голубой, а другой — карий). Ещё одним общим признаком является прядь волос изменённого цвета (чаще белого или серого) надо лбом. Слух может быть нормальным или сниженным вплоть до полной глухоты; нарушение слуха проявляется сразу после рождения и может затрагивать одно или оба уха^[2][5].

Характерным признаком СВ 1-го типа считаются широко посаженные глаза, причём этот признак не встречается при втором типе. Для СВ 3-го типа типичны аномалии развития верхних конечностей, которые могут включать недоразвитие костей и мышц рук, стойкие ограничения движений в суставах (сгибательные контрактуры), слияние костей запястья и сращение пальцев кисти (синдактилию). Сочетание нарушения слуха и пигментации с болезнью Гиршпрунга отмечается при СВ 4-го типа^[2][5].

Молекулярно-генетический анализ методом секвенирования позволяет выявить мутации в генах соответственно типу СВ^[5].

Магнитно-резонансная томография и компьютерная томография могут быть использованы при необходимости визуализации поражений органов и тканей^[5].

Дифференциальная диагностика СВ проводится со следующими заболеваниями^[5]:

• пебальдизм;
• синдром Титце;
• альбинизм;
• болезнь Фогта — Коянаги — Харады;
• витилиго.

Этиологического лечения СВ нет. Лечение заболевания направлено на устранение симптомов. Раннее выявление нейросенсорной тугоухости играет важную роль в обеспечении надлежащей поддерживающей терапии. В ряде случаев рекомендуется установка кохлеарного имплантата — электронного прибора, который может компенсировать снижение слуха. Пациентам советуют защищать лишённые пигмента участки кожи от воздействия прямых солнечных лучей. При СВ 4-го типа может потребоваться хирургическое вмешательство для восстановления нормальной работы кишечника^[2].

СВ является хроническим заболеванием, однако люди, страдающие этим расстройством, обычно имеют нормальную продолжительность жизни. Гомозиготные мутации часто приводят к более тяжёлым проявлениям, чем гетерозиготные, при этом некоторые варианты, особенно 4-го типа, как правило, связаны с большей тяжестью течения^[5].

Пациенты с СВ нуждаются в диспансерном наблюдении невролога, педиатра или терапевта, дерматолога, хирурга и офтальмолога. Объём и частота контрольных обследований определяется индивидуально^[5].

Поскольку СВ наследуется преимущественно по аутосомно-доминантному типу, генетическое консультирование является важнейшим методом профилактики. Оно позволяет оценить риск рождения ребёнка с заболеванием в семьях, где уже есть больные родственники или выявлены мутации. Потенциальным родителям (в том числе носителям рецессивных мутаций) предоставляется информация о вероятности передачи заболевания потомству, возможностях пренатальной и преимплантационной генетической диагностики, а также о вариантах планирования семьи. Своевременное консультирование помогает снизить частоту рождения детей с тяжёлыми формами синдрома^[5].