Тяжёлый комбинированный иммунодефицит

По наличию B-лимфоцитов выделяют 2 группы ТКИ: Т−В− (B-лимфоциты отсутствуют), T−B+ (B-лимфоциты присутствуют). Каждую группу дополнительно делят по наличию или отсутствую натуральных киллеров: NK+ или NK− соответственно^[1].

Среди Т−В+ ТКИ выделяют:

• дефицит γ-цепи;
• дефицит JAK3;
• дефицит IL7Rα;
• дефицит CD45;
• дефицит CD3;
• дефицит CD3e;
• дефицит CD3z;
• дефицит Coronin1A;
• дефицит DOCK2^[1].

Среди Т−В− ТКИ выделяют:

• дефицит AK2;
• дефицит RAG1;
• дефицит RAG2;
• дефицит DNA PKCs;
• дефицит DCLRE1C(Artemis);
• дефицит Cernunnos;
• дефицит ДНК-лиагазы IV;
• дефицит ADA^[1].

Причины: мутации в генах, отвечающих за выработку молекул, участвующих в созревании и дифференцировке Т-лимфоцитов и других субпопуляций лимфоцитов: например, янус-киназы 3 (JAK3), протеинтирозинфосфатазы (PTPRC), рецепторов С-типа (CD45), генов, активирующих рекомбинацию 1 и 2 (RAG1 и RAG2)^[3]. Известно более 20 форм ТКИ, среди них примерно половина связаны Х-сцепленными мутациями, другие — с аутосомно-рецессивными^[1].

Без Т-лимфоцитов нарушается формирование толерантности к собственным антигенам организма и специфический иммунитет против бактерий, вирусов и грибов. Образование антител нарушается, даже если сохранены В-лимфоциты, так как для правильной работы иммунитета они должны контактировать с Т-лимфоцитами^[1].

При X-сцепленном ТКИ из-за мутации гена IL-2RG повреждается гамма-цепь, белок которой входит в состав рецепторов интерлейкинов IL-2, IL-4, IL-7, IL-9, IL-15 и IL-21. Повреждённая гамма-цепь нарушает сигнализацию интерлейкинов, в результате иммунитет не развивается^[3].

При дефиците аденозиндезаминазы аденозин утилизируется с образованием токсичных метаболитов. Поскольку в лимфоцитах образуется много аденозина, токсины поражают их — происходит апоптоз предшественников В-, Т-лимфоцитов и натуральных киллеров^[4].

Синдром Оменна развивается в результате дефекта аллели гена RAG1 или RAG1. Лимфоциты созревают частично, поэтому не способны реагировать на возбудителей инфекции, но способны к аутоиммунной агрессии^[5].

Средняя распространённость в мире 1 случай на 58 000 новорождённых (1:46 000—1:80 000). ТКИ чаще встречается среди мальчиков^[1]. ТКИ составляет значимую долю в заболеваемости и смертности среди детей навахо племён апачи. Распространённость в популяции навахо составляет 1:2500^[6][7].

Диагностика основана на:

• лимфопении;
• малом количестве или отсутствии Т-лимфоцитов;
• отсутствии пролиферативного ответа лимфоцитов на митогены^[3].

Клиническая картина одинакова при всех формах ТКИ. Симптомы начинаются с первых недель и нарастают в течение нескольких месяцев: дети страдают диареей, рвотой, инфекциями кожи, слизистых оболочек, дыхательных путей, глаз и других органов. Характерны рецидивирующие грибковые инфекции. Вакцинация БЦЖ приводит к развитию местного или генерализованного туберкулёза. Для больных ТКИ характерны задержка психомоторного развития и отставание в наборе массы тела вплоть до гипотрофии тяжёлой степени^[1]. При недостаточности аденозиндезаминазы развиваются аномалии костей; при синдроме Оменна — эритродермия, алопеция, эксфолиативный дерматит, гепатоспленомегалия^[3].

• Клинический анализ крови — характерна лимфопения менее 300 кл/мкл.
• Биохимический анализ крови — для оценки тяжести поражения внутренних органов исследуют концентрацию общего белка, альбумина, мочевины, креатинина, билирубина, глюкозы, холестерина, активность ферментов печени и поджелудочной железы, ионный и кислотно-основной состав крови.
• Исследование концентрации сывороточных иммуноглобулинов А, M и G — характерна низкая концентрация иммуноглобулинов.
• Иммунофенотипирование субпопуляций лимфоцитов.
• Реакция бласттрансформации лимфоцитов — пролиферативная активность снижена.
• Определение маркеров нормального формирования Т-клеточного рецептора TREC — концентрация TREC менее 50×10⁵ лейкоцитов.
• Определение материнского химеризма в Т-лимфоцитах.
• Молекулярно-генетического исследование.
• HLA-типирование^[1].

При подозрении на поражение соответствующих органов выполняют:

• мультиспиральную компьютерную томографию органов грудной клетки, брюшной полости, головного мозга;
• ультразвуковое исследование брюшной полости, вилочковой железы, лимфатических узлов (размеры вилочковой железы уменьшены, лимфоидная ткань может отсутствовать^[3]);
• офтальмологическое обследование;
• бронхоскопию;
• диагностическую люмбальную пункцию;
• микроскопическое и микробиологическое исследование лаважной жидкости или ликвора^[1].

На фоне ТКИ могут развиться хореоретинит, герпетический кератит, менингоэнцефалит, гепатит, дыхательная недостаточность^[1].

Детей содержат в стерильных боксах, кормят гидролизатными смесями и безмолочными кашами^[1]. Используют ламинарный поток воздуха и механические барьеры, чтобы изолировать больных от патогенных микроорганизмов внешней среды^[8].

Медикаментозное лечение направлено на борьбу с инфекцией, но не излечивает ТКИ. Основу составляет внутривенное введение иммуноглобулинов и комбинированная противомикробная терапия. Больным с материнской реакцией трансплантат против хозяина или иммунным поражением органов назначают иммуносупрессивную терапию; больным с нейтропенией или агранулоцитозом — филграстим или молграмостим.

Трансплантация гемопоэтических стволовых клеток эффективна при участии неродственного донора или полусовместимого донора, которым может являться один из родителей (гаплоидентичная трансплантация)^[1].

В качестве альтернативы пересадке костного мозга исследуются методы генетической терапии^[4][5].

Средняя продолжительность жизни больных без трансплантации гемопоэтических стволовых клеток 7 месяцев. После трансплантации выживают более 90 % больных^[1].

Медико-генетическое консультирование при планировании беременности и пренатальная диагностика с помощью молекулярно-генетического исследования биоптата ворсин хориона^[1].